布比卡因脂质体注射液研究进展

徐鑫,汪小海,汤春艳,陈洁,葛卫红

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科,南京 210008;2.南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院麻醉科,南京 210046;3.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部,南京 210008)

布比卡因是临床上广泛使用的长效局部麻醉药(简称局麻药),但是,对于手术后需要数天镇痛的患者,其6～8 h的作用时效尚不能满足临床需求。设计药物剂型来延长局麻药的作用时效或减少其毒性是目前局麻药的研究内容之一。将局麻药包封在药物输送系统中可以为手术患者提供长效镇痛。脂质载体是目前认为非常有前途的局麻药载体,2011年,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准了一种基于 DepoFoam TM 技术的多泡布比卡因脂质体注射液(商品名:Exparel),该局麻药制剂时效可达 72 h[1]。

Exparel制剂(简称LB)最初被FDA批准用于囊肿切除手术和痔切除手术后的伤口浸润和手术后疼痛处理,以及臂丛神经阻滞。GOLF 等[1]于2011年首次报道了该制剂的Ⅲ期临床研究,在伤口闭合前通过伤口浸润,LB在拇囊炎切除手术后获得了显著延长的疼痛缓解并减少了阿片类药物的使用。可见,LB的临床适应证是基于手术后局部镇痛以及手术后区域镇痛,LB临床应用安全性及不良反应与布比卡因相似。目前该制剂的临床研究和手术后镇痛效果评估已在骨科、妇产科、外科腹部手术、整形外科等广泛开展,诸多研究显示其安全性及手术后镇痛时间得到改善,但其临床应用的有效性仍然存在争议。

1 LB的安全性及不良反应

LB应用于临床之际,有关药物安全性的研究也随着开展。VISCUSI等[2]对10项有关LB的安全性数据进行了汇总分析。汇总资料涉及痔切除术、拇囊炎切除手术、隆胸手术、全膝关节置换手术和疝修补手术等5种手术部位的局部给药,LB的剂量66～532 mg,给药后不良事件的观察时间长达36 d。结果显示,接受LB的患者不良事件发生率与布比卡因和安慰药比较差异无统计学意义,LB组最常见的不良事件为恶心、便秘和呕吐(发生率>10%)。LB组和布比卡因组患者出现心动过速(分别为4%、5%)和心动过缓(分别为2%、1%)。他们认为这些事件都可能与研究药物有关,但所有病例的严重程度都是轻度或中度的,没有需要治疗干预的患者[2]。

ILFELD 等[3]依据6项Ⅰ～Ⅲ期的研究数据(包括单次注射踝、股神经和肋间神经阻滞等数据)进一步回顾性分析了LB在周围神经阻滞中的安全性和不良反应。分析显示,LB与布比卡因具有相似的安全性和不良反应,大多数的不良事件与阿片类药物应用或手术操作本身有关。

一项评价LB用于6～17岁患者手术后镇痛的药动学和安全性多中心研究显示,LB局部浸润后血浆布比卡因水平均显著低于成人毒性阈值。由此研究者认为LB用于脊柱或心脏手术儿科患者是安全的[4]。

2 LB在骨科的应用

2.1用于肩关节手术后镇痛 肩关节置换术良好的手术后疼痛管理对优化手术结果至关重要。局部浸润性镇痛和臂丛阻滞是肩部手术常用的镇痛方法,但是均作用时间较短,难以满足手术后镇痛的需求。此外,臂丛阻滞的缺点还包括技术失败和反弹痛,反弹痛会增加患者手术后的疼痛体验。将LB注射到手术部位的软组织,在给药后疗效理论上可长达72 h。为此,OKOROHA 等[5]研究了LB与斜角间神经阻滞在肩关节置换手术后疼痛控制中的效果,观察了手术前给予0.5%罗哌卡因40 mL斜角间神经阻滞与手术中局部LB浸润手术后疼痛的效果。结果显示,LB组手术后早期疼痛在手术当天增加,而神经阻滞组在当天结束时需要更多的麻醉药,结论是LB提供了与神经阻滞类似的疼痛缓解,但没有增加并发症或住院时间,并减少了手术当天阿片药物的需求。NAMDARI等[6]随后报道了另一项有关肩关节置换术斜角肌间阻滞与局部注射LB的对照研究。结果表明,LB局部给药手术后24 h的镇痛效果优于布比卡因斜角肌间臂丛阻滞。

上述研究显示,单纯LB局部浸润性镇痛应用于肩关节置换手术具有较好的手术后镇痛效果。VANDEPITTE 等[7]对LB与布比卡因联合给药用于肩关节大手术患者斜角肌间臂丛阻滞的手术后镇痛效果进行了研究,成年患者随机接受0.25%布比卡因5 mL后立即加入LB10 mL或单纯0.25%布比卡因15 mL的斜角肌间臂丛阻滞。结果显示,在布比卡因基础上添加LB,患者手术后第1周疼痛显著减轻,满意度显著提高。

关节镜下肩袖修复手术后疼痛严重。一项研究显示,对于斜角肌间阻滞下进行肩袖修复的患者,将LB注射到肩峰下间隙和关节镜检查端口周围组织对患者手术后疼痛的控制效果甚微[8]。FLAHERTY等[9]将布比卡因复合LB用于斜角间阻滞,其手术后对阿片类药物的需求也未见显著减少。

2.2用于髋关节手术后镇痛 随着对手术效果、患者满意度和医疗成本的日益关注,全髋关节置换手术后镇痛需求日益增加。理想的疼痛控制方法应该是不良反应少和减少阿片类药物用量,并且改善疼痛控制、早期下床活动和缩短住院时间。一项研究比较了LB和布比卡因髋关节周围浸润的手术后镇痛效果。与对照组比较,LB组手术后阿片类药物消耗、疼痛评分、阿片类药物相关不良反应、首次下床活动时间以及手术后72 h住院时间方面差异无统计学意义[10]。LB复合布比卡因髂筋膜阻滞在髋关节镜围手术期疼痛管理中的应用也受到临床的关注。PURCELL 等[11]研究了髂筋膜神经阻滞剂为0.25%普通布比卡因(100 mg,对照组) 40 mL和0.5%布比卡因素(100 mg)20 mL+LB(266 mg,研究组) 20 mL的镇痛效果。结果未发现LB制剂在手术后疼痛评分和麻醉药使用方面具有显著的优点。研究者认为不能提供更好的疼痛控制可能与髋关节囊的神经支配来源于不同的神经丛有关。

2.3用于膝关节手术后镇痛 BRAMLETT 等[12]研究了单纯LB在全膝关节置换手术中伤口浸润的镇痛作用。将LB 133、266、399或532 mg剂量的疗效、安全性和药动学与布比卡因(150 mg)伤口浸润进行了比较。结果显示,随着LB局部浸润量的增加,其血浆布比卡因平均浓度和最高浓度以及血药浓度-时间曲线下面积也相应增加。与布比卡因比较,LB 532 mg手术后2～5 d静息期镇痛效果的满意度显著升高。另一项研究探讨了LB 266 mg (20 mL)复合0.5%布比卡因20 mL局部浸润镇痛的效果,结果显示,与单独使用布比卡因比较,LB 266 mg配合布比卡因显著降低了手术后0～24 h阿片类药物需求和疼痛强度,显著提高了出院准备和满意度。该研究支持在以早期出院为目标时使用伤口浸润和LB联合布比卡因应用[13]。

全膝关节置换手术后疼痛可能影响远期结果和并发症的发生率,股神经阻滞可以很好地缓解手术后疼痛。TALMO 等[14]对术中关节周围LB注射的效果与股神经阻滞进行了比较。观察指标包括在手术后1年内患者的疼痛、活动范围、直腿抬高、行走距离和简版生活质量量表(quality life scale ,SF-12)。接受LB 关节浸润的患者手术后12 h直腿抬高能力显著提高,手术后3个月SF-12量表得分更高。研究者认为在关节置换术中使用LB 关节周围注射是股神经阻滞的一个合理替代方案,可以避免与股神经阻滞相关的镇痛不足和其他风险。内收肌管阻滞是一种感觉阻滞,也有助于减轻全膝关节置换的手术后疼痛。一项研究比较了单次LB和单次布比卡因在全膝关节置换患者手术前收肌管阻滞中的应用。与使用布比卡因比较,使用LB时,单针内收管注射神经阻滞改善了活动疼痛评分,减少了手术后镇痛药的使用。结果提示对于接受全膝关节置换手术的患者,单次注射LB可能具有早期的手术后优势[15]。另一项研究对LB混合布比卡因用于全膝关节置换术的效果进行了研究,结果显示,与对照药物罗哌卡因比较,没有任何证据表明LB在全膝关节置换手术后具有疼痛缓解方面的优势[16]。

3 LB在腹部手术后镇痛的应用

胸段硬膜外麻醉不再被认为是腹腔镜结直肠手术围术期镇痛的金标准。在寻找替代方案的过程中,腹横肌平面(transversus abdominis plane,TAP)阻滞和其他阻滞(如腰方肌阻滞)在手术后疼痛管理方面的效果仍在研究中。TAP阻滞是应用于腹部手术后镇痛的有效方式之一,该技术目前认为是快速康复外科理念方案的一个重要组成部分。COLIBASEANU 等[17]将LB应用于结直肠手术TAP阻滞的效果与单次鞘内阿片类药物的镇痛效果进行了比较,结果发现,LB 用于TAP阻滞的效果和鞘内阿片类药物的镇痛效果相似,都能较好地控制手术后即刻疼痛。

TURAN 等[18]研究了LB 用于TAP阻滞与连续硬膜外镇痛对腹部大手术后镇痛效果。研究发现,2组手术后最初3 d休息时的疼痛评分相似,但TAP阻滞组患者比硬膜外组患者需要更多的阿片类药物,且发生低血压的患者较少。对于有低血压风险的患者,临床医生应慎用硬膜外镇痛。腰方肌阻滞获得有效的手术后镇痛效果可能被证明是有吸引力的。其优点是局麻药可以扩散到胸椎旁间隙、肋间间隙,甚至胸椎交感神经干。YEAP等[19]评估了LB与单独使用布比卡因腰方肌阻滞技术在腹腔镜结直肠手术中的应用,0.125%布比卡因40 mL+LB 20 mL或0.25%布比卡因60 mL,每侧30 mL。依据手术后阿片类药物使用情况、疼痛评分、不良反应等,结果发现两者的镇痛作用差异无统计学意义。

4 LB在妇产科手术后镇痛的应用

盆腔重建手术可能会引起明显的手术后疼痛,特别是后阴道畸形,导致住院时间延长和镇痛药物使用率升高。区域阻滞被越来越多地用于妇科手术,以改善手术后疼痛和减少阿片类药物的使用,但手术前阴部阻滞尚未在后路阴道造瘘术中常规使用。一项手术前使用1.3%LB联合0.25%布比卡因与单独使用0.25%布比卡因应用于手术前阴部阻滞的结果显示,手术前局部阴部阻滞联合LB比单纯布比卡因用于包括后阴道造孔术在内的重建手术能更有效地控制阴道疼痛[20]。

子宫切除术是妇科常见的手术之一。HUTCHINS 等[21]研究了超声引导下LB浸润肋下横腹平面用于机器人辅助腹腔镜子宫切除患者手术后的镇痛效果,并比较了布比卡因双侧肋下TAP阻滞与LB双侧肋下TAP阻滞。结果显示,与布比卡因比较,LB组患者手术后72 h内阿片类药物的总需求量降低,此外,恶心、呕吐发生率显著降低,住院时间也有缩短的趋势。FIDKOWSKI 等[22]比较了LB、布比卡因、LB和布比卡因混合TAP阻滞用于开腹子宫切除术的手术后镇痛效果。结果显示,LB与布比卡因混合用于横腹平面阻滞的手术后镇痛效果与单独LB或布比卡因比较并没有显著改善。腰麻是剖宫产通常采用的麻醉方法。据报道,在腰麻下经鞘内注射吗啡进行剖宫产的妇女中,用布比卡因TAP阻滞的效果并没有显著改善,其原因可能与布比卡因作用时间短有关。HABIB 等[23]研究了LB+布比卡因与单独布比卡因TAP阻滞的有效性和安全性,腰麻下行择期剖宫产的足月妊娠妇女被随机给予LB 266 mg+布比卡因50 mg或布比卡因50 mg TAP阻滞。结果显示,在正确实施TAP阻滞并坚持多模式手术后镇痛方案的情况下,在剖宫产后布比卡因加入LB实施TAP阻滞可以减少手术后阿片类药物的使用。

5 LB在胸科手术后镇痛的应用

最佳疼痛控制在心脏外科手术中一直是值得关注的问题。LB应用于胸骨旁神经阻滞在手术后疼痛控制和阿片类药物保留方面的有效性值得研究。LEE 等[24]将LB胸骨旁肋间阻滞用于胸骨切开术的研究显示,与对照组比较,两组间疼痛水平在分析时间点差异无统计学意义,然而总的疼痛水平在研究药物组显著降低。他们认为手术后疼痛水平的轻微下降与LB胸骨旁神经阻滞有关。LEASIA 等[25]对单剂量LB肋间神经阻滞与留置镇痛导管在肋骨骨折手术稳定手术后的镇痛效果进行了比较,结果显示,单剂量LB肋间神经阻滞提供的镇痛效果与留置布比卡因连续输注的外周神经平面镇痛导管相当。显然,该结果体现了LB的长效麻醉作用。WEKSLER 等[26]在微创肺手术中于切口部位切开前每个肋间隙注射添加肾上腺素的布比卡因或LB 1 mL,手术后患者予以自控镇痛。该研究结果显示,布比卡因或LB在减轻微创肺切除手术后疼痛方面的效果没有显著差异。

6 LB在泌尿科和整形外科手术后镇痛的应用

KNIGHT 等[27]评估了LB手术切口局部注射在腹腔镜机器人辅助泌尿外科手术后的镇痛效果。所有切口均注射LB或0.25%布比卡因。比较手术后住院期间阿片类药物的总消耗量、疼痛评分、住院时间和首次使用阿片类药物时间,结果显示对于腹腔镜和机器人辅助的泌尿外科手术,LB和0.25%布比卡因用于切口局部镇痛没有显著差异。在一项超声引导下LB与非布比卡因肋下TAP阻滞用于腹腔镜手辅助供者肾切除手术后疼痛控制的研究中,HUTCHINS 等[28]发现,肋下TAP浸润LB 72 h内提供了更好的镇痛效果。

腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术、袖式胃切除术或袖式转旁路术等减肥手术后良好的多模式镇痛有利于快速康复。WONG 等[29]的研究显示,LB用于TAP阻滞并没有显著降低手术后阿片类镇痛药物的总消耗量,也没有降低疼痛评分。MA等[30]对LB端口注射与减肥手术后疼痛的疗效进行了研究。结果显示,接受LB治疗的患者手术后阿片类药物使用与布比卡因比较无显著差异。在布比卡因组中,更大比例的患者在家不需要任何麻醉药,这在手术后第2—第4天最为显著。为了在减肥手术后完全摆脱阿片类药物,研究应该集中在多模式方法上,而不是依赖于使用的麻醉药物类型。

腹部自体微血管乳房重建手术后疼痛控制对功能恢复、患者满意度和早期出院至关重要。一项有关LB与布比卡因TAP阻滞在腹部自体微血管乳房重建手术后的镇痛作用的研究显示,在重建手术结束后每例患者随机接受LB266 mg或常规布比卡因75 mg TAP阻滞,在手术后恢复良好的情况下,TAP阻滞作用并不比传统的布比卡因具有优势[31]。另一项关于布比卡因与LB在隆乳手术后疼痛控制方面的对比研究,接受乳房初次隆乳的患者在以随机方式闭合之前,每例患者在一个植入袋中注入布比卡因,在另一个植入袋中注入LB。手术后每12～72 h通过电话进行1次简短的疼痛调查。调查显示LB组疼痛评分较低。然而他们认为,这些差异很小,并不能表明是值得推荐的方法[32]。

综上所述,LB以其镇痛持续时间长达 72 h的药理学特点受到临床的广泛关注。LB在骨科、妇产科、外科腹部手术、整形外科等方面的临床研究和手术后镇痛效果评估已显示其安全性及手术后镇痛时间得到改善,但其临床应用的有效性仍然存在争议,尚待进一步开展多中心临床研究。