西他沙星片致中性粒细胞缺乏1例

刘揭,侯周华,李沙陵,胡琴

(1.江西省九江市中医医院药剂科,九江 332000;2.中南大学湘雅医院药学部,长沙 410000;3.中南大学湘雅医院感染科,长沙 410000)

1 病例介绍

患者,女,57岁。因反酸、乏力、食欲不振1个月余,进食后腹胀,全身皮肤黄染20余天,于2022年5月6日收入中南大学湘雅医院感染科。既往史:30余年前检查发现乙型肝炎(乙肝),无症状,未接受抗病毒治疗。入院体检:体温36.7 ℃,脉搏80次·min-1,呼吸20次·min-1,血压116/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。消瘦体貌,神志清楚,自主体位,慢性肝病病容,皮肤巩膜重度黄染。入院当天实验室检查结果:白细胞计数2.6×109·L-1,中性粒细胞1.1×109· L-1,中性粒细胞百分比42%,血肌酐104.6 μmol·L-1。腹部彩超提示肝硬化、脾大、腹腔积液、门静脉高压、肝多发囊肿、病理胆囊。

入院诊断:乙肝肝硬化、白细胞减少、慢性非萎缩性胃炎、肝囊肿、右肾囊肿。入院后予恩替卡韦胶囊(0.5 mg,口服,qd)抗病毒,予乙酰半胱氨酸注射液(8 g,静脉滴注,qd),注射用艾普拉唑钠(10 mg,静脉滴注,qd),托拉塞米片(10 mg,口服,qd)等对症支持治疗。入院第5天(2022年5月10日)复查血常规:白细胞2.1×109·L-1,中性粒细胞0.7×109·L-1,中性粒细胞百分比30.8%。入院第7天(2022年5月12日)查尿常规(机器法)+尿沉渣镜检:潜血(1+),白细胞酯酶(3+),蛋白质(2+),胆红素(1+),尿胆原弱阳性,考虑尿路感染,予西他沙星片(CMIC CMO Co.,Ltd.Shizuoka Plant,批号:ZAA3008,规格:50 mg)100 mg,po,bid。入院第12天(2022年5月17日)复查血常规:白细胞1.7×109· L-1,中性粒细胞0.3×109·L-1,中性粒细胞百分比16.2%,提示粒细胞缺乏,予重组人粒细胞刺激因子200 μg皮下注射1次。入院第13天(2022年5月18日)肾脏影像学检查提示双肾结石,左肾盂肾盏积水扩张,考虑由此引发的复杂性尿路感染。入院第14天(2022年5月19日)血常规示:白细胞1.5×109·L-1,中性粒细胞为0,提示粒细胞进一步下降,遂停用西他沙星,调整为哌拉西林他唑巴坦(4.5 g,静脉滴注,tid)继续抗感染治疗,予重组人粒细胞刺激因子继续皮下注射3 d。入院第19天(2022年5月24日)血常规示:白细胞3.2×109·L-1,中性粒细胞1.0×109·L-1,中性粒细胞百分比30.9%,粒细胞计数及比例较前恢复。入院第28天(2022年6月2日)患者出院前复查血常规:白细胞2.1×109·L-1,中性粒细胞1.2×109·L-1,中性粒细胞百分比58.3%,停药后患者中性粒细胞恢复至用药前水平,中性粒细胞百分比恢复至正常范围。

2 讨论

对于1岁以上患者,粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109· L-1,严重粒细胞缺乏中性粒细胞绝对计数<0.2×109· L-1[1]。本例患者入院前白细胞和中性粒细胞偏低,中性粒细胞百分比正常,口服西他沙星片5 d后中性粒细胞数和百分比进行性下降,出现粒细胞缺乏,予重组人粒细胞刺激因子皮下注射后未好转,服药7 d后血常规提示严重粒细胞缺乏,遂停用西他沙星,继续皮下注射人粒细胞刺激因子,停药5 d后血常规提示粒细胞缺乏症状有所改善,中性粒细胞上升至用药前水平,出院前(停药14 d后)患者中性粒细胞百分比恢复至正常范围。西他沙星说明书记载及相关文献报道喹诺酮类抗菌药物“临床重大不良反应”有粒细胞缺乏。虽然艾普拉唑会引起白细胞减少、哌拉西林他唑巴坦有导致中性粒细胞缺乏的可能[2],但本例患者在治疗中一直在使用艾普拉唑,而哌拉西林他唑巴坦只是在中性粒细胞缺乏发生后才使用,这2种药物与不良反应的发生无明确的时间相关性。患者存在肝硬化的基础疾病,可能也是导致入院时白细胞减少的原因。根据国家药品不良反应审评中心编制的《药品不良反应报告和监测管理办法》[3]中药品不良反应关联性评价标准,对该病例进行药品不良反应关联性评价分析,西他沙星片导致中性粒细胞缺乏的关联性评价为“可能”。不良反应发生后,患者治疗药物调整为哌拉西林他唑巴坦抗感染,4 d后尿常规恢复正常,炎症指标及症状较前好转,出院。

西他沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌(包括氟喹诺酮类耐药菌株)均显示出良好的抗菌活性[4],可用于肾盂肾炎、膀胱炎等泌尿道感染的治疗[5]。该药常见不良反应为腹泻、肝酶水平升高、神经功能紊乱等[6-7]。西他沙星引起中性粒细胞减少的案例较少,LI等[8]在一项评价口服西他沙星与左氧氟沙星在中国成人急性非复杂性尿路感染或复杂性尿路感染中的疗效和安全性研究中发现,69例服用西他沙星的患者中有2例出现了中性粒细胞减少。目前对于西他沙星导致中性粒细胞减少的机制研究并不充分,查阅相关文献,喹诺酮类药物引起中性粒细胞减少的原因可能由免疫系统介导,或与骨髓的直接抑制有关。①喹诺酮类药物作为抗原与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合获得免疫原性,从而刺激机体产生药物抗原特异性的抗体,抗体与药物形成免疫复合物,与粒细胞上的受体结合,诱导粒细胞的裂解和凋亡[9-10]。②喹诺酮类药物在抑制细菌DNA回旋酶的同时也抑制了幼稚粒细胞的回旋酶,从而造成粒细胞的成熟减少[11]。

西他沙星在我国上市不久,其有效性和安全性尚未得到充分的临床验证,需要大规模的Ⅳ期临床试验或真实世界研究来评价其安全性,特别是中性粒细胞减少和中性粒细胞缺乏的发生率及危险因素。当患者出现粒细胞缺乏症,排除疾病以及其他因素,考虑药物导致,应立即停用相关药物,大多数中性粒细胞减少症状会在停药后恢复[12-13],对已经出现败血症或感染风险高的患者应及时使用抗菌药物抗感染治疗[14]。中性粒细胞计数完全恢复的平均时间为9 d,长期中性粒细胞减少症的患者可以使用造血生长因子如粒细胞集落刺激因子进行对症治疗[15]。对于有基础疾病的患者,尽量避免合并使用可能造成中性粒细胞减少的药物,以免加重粒细胞缺乏的风险。同时嘱咐患者保持良好的卫生习惯,以尽量减少感染的风险,重点关注口腔、会阴和皮肤等容易发生感染的部位。用药期间应密切监测患者血常规及肝肾功能,一旦出现粒细胞缺乏,应立即停药并给予对症治疗,保障临床用药安全。