抗癫痫药物血药浓度监测结果分析

高畅 倪斌 陈芳辉 魏桂林 郭春钰

癫痫是一种由大脑兴奋和抑制失衡引起的大脑功能障碍的神经系统疾病，具有病因复杂、表现多样、长期发作的特点[1]。据统计全世界约有5 000 万癫痫患者，儿童、青少年及老年人为好发人群[2]。目前控制癫痫发作以药物为主，尽管有许多可用的抗癫痫药物，但仍有20%～30%的癫痫患者癫痫发作无法得到控制[3]。卡马西平和丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药，奥卡西平、左乙拉西坦是新型抗癫痫药物。上述4 种药物对控制癫痫发作发挥了重要作用，但这些药物具有服药周期长、体内药物动力学个体差异显著、不良反应多、治疗量与中毒量接近等缺点[4]。治疗药物浓度监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）利用现代化方法定量分析血液中或其他体液中药物浓度并利用药物动力学原理和公式使给药方案个体化，从而提高临床用药的有效性与安全性[4]。本研究对2022 年5 月～2023 年5 月我院4 种抗癫痫药物TDM 结果进行分析，为临床合理应用抗癫痫药物提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例来源收集2022 年5 月～2023 年5 月接受血药浓度监测的癫痫患者资料，4 种抗癫痫药物TDM 共计1 623 例次，其中男1 066 例次，女557 例次；患者年龄0～96 岁；丙戊酸钠共计1 215 例次，卡马西平共计78 例次，左乙拉西坦共计234 例次，奥卡西平共计96 例次。

1.2 方法

1.2.1 仪器与试剂 西门子Viva-E 血药浓度分析仪（德国西门子股份公司），低速离心机（上海医疗器械有限公司手术器械厂），丙戊酸钠试剂盒（德国西门子股份公司），卡马西平试剂盒（德国西门子股份公司），左乙拉西坦试剂盒（珠海丽珠试剂股份有限公司），奥卡西平试剂盒（珠海丽珠试剂股份有限公司）。

1.2.2 血样采集及检测 一般测定谷浓度：在给药达到稳态后（5～6 个半衰期），于再次服药前30min 内采用EDTA 抗凝管采集1～2mL 静脉血，低速离心分离血清，待检验。如果怀疑患者药物中毒则立即采血。

1.2.3 4 种抗癫痫药治疗范围 根据文献制定我院有效血清药物浓度参考范围：丙戊酸钠50～100μg/mL；卡马西平4～12μg/mL；左乙拉西坦10～40μg/mL；奥卡西平10～35μg/mL。

2 结果

2.1 一般资料2022 年5 月～2023 年5 月共检测4种药物血清药物浓度样本1 623 份，其中门诊患者样本868 份，住院患者样本755 份；男性样本1 066份，女性样本557 份；患者年龄15 天～96 岁，3 岁以下患者送检样本131 份，4～18 岁送检样本543 份，19～59 岁送检样本共708 份，60 岁以上老年患者送检样本241 份。

2.2 4 种抗癫痫药物的患者血药浓度监测结果本次监测抗癫痫药物的患者为957 例，送检样本最多的是丙戊酸钠，共1 215 份；其次为左乙拉西坦234份。丙戊酸钠的患者监测频率最高，其中252 例患者检测次数大于2 次，占比37.61%；卡马西平的患者单次检测比例最高，占比77.19%，见表2。绝大多数患者只测定了1 次血药浓度，占66.67%，而测定2 次、3 次、3 次以上血药浓度的患者仅占17.97%、7.31%和8.05%，少数患者监测次数＞10 次，最多者监测24 次。见表1。

表1 患者及4 种抗癫痫药物血药浓度监测情况

表2 4 种抗癫痫药物TDM 结果

监测的1 623 例次抗癫痫药物血药浓度在治疗窗内的有886 例次，占比54.59%，低于治疗窗的571 例次，占比35.18%，高于治疗窗的166 例次，占比10.23%。奥卡西平血药浓度在治疗范围的比例为75.00%，高于其他3 种抗癫痫药；左乙拉西坦血药浓度达标率较低，其在治疗窗内的比例仅为40.17%，而低于有效浓度的比例却高达58.55%。见表2。

2.3 4 种抗癫痫药物患者血药浓度的年龄与性别分布情况3 岁以下患儿血药浓度在治疗范围内的占比较低，为45.04%，低于其他年龄段人群，且低于治疗范围的比例最高（49.62%）；4～18 岁人群血药浓度在治疗范围内比例最高（56.72%）；60 岁以上人群血药浓度高于治疗范围的比例最高（17.43%），见表3。不同性别患者血药浓度情况见表4。

表3 4 种抗癫痫药物在不同年龄段患者中的药物浓度监测结果[例次（%）]

表4 4 种抗癫痫药物在不同性别患者中的药物浓度监测结果[例次（%）]

2.4 联合用药血药浓度监测结果本次统计的957例癫痫患者中，有171 例采用两种及两种以上联合用药，主要有丙戊酸钠联合左乙拉西坦，丙戊酸钠联合奥卡西平，丙戊酸钠联合卡马西平，奥卡西平联合左乙拉西坦。联合药物血药浓度均不在治疗范围内的有29 例，占联合用药总例数的16.96%；至少有1 种药物不在治疗范围内的有76 例，占联合用药总例数的44.44%；有66 例患者（占比38.60%）血药浓度均在治疗范围内。丙戊酸钠与左乙拉西坦联合应用最多，有88 例（51.46%），但是只有28 例患者2 药均在治疗范围内，有41 例患者只有1 种药物在治疗范围内，有19 例患者2 种药物血药浓度均不在治疗范围内，统计所有联合用药结果发现至少1 种药物不在治疗范围内的比例高达61.40%。联合用药血药浓度监测结果见表5。

表5 4 种抗癫痫药物联合使用时血药浓度监测结果（例）

3 讨论

3.1 4 种抗癫痫药物血药浓度与年龄的关系丙戊酸钠与卡马西平被称为传统抗癫痫药，自上世纪60年代以来，因其疗效确切、价格低廉，而成为目前广泛应用的一线抗癫痫药。丙戊酸钠是广谱抗癫痫药，基本上对所有的癫痫类型均有治疗作用。丙戊酸钠TDM 例次最高也证明了其临床应用非常广泛。20 世纪90 年代以后，新型抗癫痫药不断问世，在控制癫痫发作的同时具有耐受性好、与其他药物相互作用少、不良反应小的优点，市场占有率逐年上升[5，6]。本研究4 种抗癫痫药物血药浓度在有效范围内的比例为54.59%，说明有45.41%的患者癫痫控制效果不佳或有可能出现中毒。仅进行1次监测的患者占比高达66.67%，多数患者不能坚持定期监测，分析可能有如下原因：非本地居住患者、监测费用较高、依从性差、对TDM 认知不足。

3 岁以下患者血药浓度在治疗范围内的比例较低，且低于治疗范围的比例最高。在世界范围内，估计有1 050 万15 岁以下儿童患有活动性癫痫，约占全球癫痫患者的25%[7]。低龄儿童各器官发育尚不完全，功能不完善，对药物耐受程度更低，更易发生不良反应，因此在选用抗癫痫药物时情况更为复杂。较高的剂量可能会增加用药风险，因此在确定初始给药剂量时，医生往往更慎重，从而导致低于治疗范围的比例更高。60 岁以上人群血药浓度高于治疗范围的比例最高，分析原因可能与合并用药及肝肾功能情况有关。老年阶段是癫痫发作的高峰时期，老年人又大多合并有高血压、糖尿病等多种慢性疾病，同时服用多种药物可能与抗癫痫药物有相互作用，从而使抗癫痫药物血药浓度升高。老年人的肾功能及肾脏清除率会随着年龄增长逐渐下降，从而导致药物清除率降低；老年人的肝脏代谢功能较青年人降低约40%，因此肝肾功能的降低会导致抗癫痫药物浓度升高[8]。

3.2 联合用药对4 种抗癫痫药物血药浓度的影响癫痫通常持续数年或一生，多数患者需要长期治疗。其首选单药治疗，三分之二的患者使用单药即可控制癫痫发作。若单药治疗失败，再考虑选取作用机制不同、不良反应不相互叠加且疗效协同增强的药物联用[9]。临床一般建议采用两种抗癫痫药物合用，最多不超过3 种。由于传统抗癫痫药物是肝药酶的抑制剂或者诱导剂，不宜联合用药。新型抗癫痫药物相互作用少，因此临床上多采取传统抗癫痫药物与新型抗癫痫药物联合[10]。不同患者之间存在巨大差异，每个患者抗癫痫药物的合适剂量不同，因此，对于需要联合治疗的癫痫患者，TDM 是优化和个性化抗癫痫药物治疗的重要工具，特别是在突然性癫痫发作，临床怀疑药物中毒，怀疑药物相互作用时效果显著。

本研究中应用丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗癫痫例数最多，其次是丙戊酸钠联用奥卡西平。左乙拉西坦是新型抗癫痫药物，具有生物利用度高、体内呈线性药代动学、起效迅速的优点。同时，左乙拉西坦几乎不经肝脏代谢，因此与其他药物相互作用少[10]。丙戊酸钠治疗癫痫机制是通过增加脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的浓度，阻止癫痫病灶异常放电的扩散[11]。左乙拉西坦与传统抗癫痫药物作用机制均不同，其通过与中枢神经突触囊泡蛋白SV2A 结合来发挥抗癫痫作用[12]。因此，丙戊酸钠联用左乙拉西坦抗癫痫具有坚实的理论基础，符合癫痫联合用药的原则。文献报道丙戊酸钠联用左乙拉西坦相比单药治疗有效率更高，同时在降低不良反应发生率方面具有一定优势[13]。

癫痫是常见内科疾病，尽管治疗药物不断增加，但我国癫痫患者无癫痫发作率依然很低。抗癫痫药物具有治疗范围窄、不良反应多、个体差异大的特点，老年人、儿童、妊娠期妇女等特殊人群生理状态也会影响抗癫痫药物的浓度。TDM 为优化给药方案、降低不良反应发生率提供了参考。随着现代精准医疗的发展，TDM 技术将更加快速、精确、灵敏，为临床合理用药提供技术保障。