妊娠早期血炎症指标、空腹血糖及血脂对妊娠期糖尿病的联合预测价值

张 婕，任艳芳

(新乡医学院第一附属医院产科二病区,河南 卫辉 453100)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)在全球范围内的发病率为1.7%～15.7%,中国的发病率约为14.8%,并呈逐年上升趋势[1-2]。GDM与子痫前期、剖宫产、羊水过多、巨大儿、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫等多种不良围产结局有关,同时也会增加GDM孕妇及其子代发生糖尿病、心血管疾病和肥胖的风险。流行病学研究表明,约50%的GDM孕妇会在孕后10 a罹患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[3]。妊娠早期被认为是母亲代谢状态和胎儿发育最关键的阶段,早期识别出有GDM高风险的孕妇并对其采取适当的干预措施,可以在一定程度上改善妊娠结局[4]。然而,“国际糖尿病和妊娠研究小组协会”推荐使用一步法筛查GDM,即在妊娠24～28周进行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),这导致分娩前对GDM孕妇进行降糖治疗的时间非常有限[5-6]。SONG等[7]针对在何时进行干预可以预防GDM这一问题对 11 000 多名孕妇进行的meta分析显示,只有在妊娠15周前进行生活方式干预才可以预防GDM,这意味着在妊娠早期识别GDM孕妇并采取积极、合理、有效的干预措施,对改善妊娠结局具有重要的临床意义。目前,GDM病因与发病机制尚未完全阐明,一般认为体内胰岛素抵抗水平较高的孕妇更易发生GDM[8]。相关研究表明,慢性及轻度炎症、三酰甘油(triglycerides,TG)水平升高以及空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平升高可导致机体出现胰岛素抵抗[9-10]。因此,研究GDM发生的相关指标可以从胰岛素抵抗相关因素着手。妊娠期FPG可显著影响GDM的观点已得到一定程度的认可。有研究报道,孕妇孕初期白细胞数量越多,发生GDM的风险越大[11]。CIBICKOVA等[12]研究报道,GDM孕妇血脂水平的改变主要表现为体内总胆固醇(total cholesterol,TC)、TG水平升高。但GDM发生的影响因素较多,使用单一指标预测GMD发生的敏感度及特异度无法达到理想水平。因此,本研究检测妊娠早期孕妇血炎症指标、空腹血糖及血脂,探讨其联合检测对GDM的预测价值,以期为妊娠早期患GDM高危孕妇的筛查提供预测指标,指导临床早期采取干预措施,从而改善母婴结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年11月至2021年10月在新乡医学院第一附属医院进行产检的98例妊娠早期(孕6～13+6周)孕妇为研究对象。纳入标准:(1)单胎妊娠;(2)年龄18～34岁;(3)孕6～13+6周完成以下产检项目:FPG、血常规、血脂;(4)对本研究内容与目的知情同意。排除标准:(1)妊娠前患有糖脂代谢紊乱、高血压、贫血、甲状腺疾病等其他代谢性疾病;(2)妊娠前患有炎症性疾病;(3)有糖尿病家族史;(4)失访病例。追踪随访所有受试者妊娠中期(孕24～28周)的OGTT结果,将其中符合GDM诊断标准[13]的35例孕妇纳入GDM组,63例糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)孕妇纳入NGT组。GDM组:年龄 20～34(28.54±3.90)岁,孕周6～13(9.57±2.55)周,体质量指数(body mass index,BMI)17.35～30.43(23.88±3.87)kg·m-2。NGT组:年龄20～34(27.40±3.56)岁,孕周6～13(9.41±2.40)周,BMI 17.74～31.02(24.33±4.01)kg·m-2。2组受试者的年龄、孕周、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会审核批准,所有受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 血液炎症指标

受试者均于孕6～13+6周时空腹8 h以上,于第2天清晨抽取肘正中静脉血2 mL,应用希森美康XE-2100五分类全自动血细胞分析仪(日本希森美康医用电子有限公司)及相关配套试剂测定白细胞(white blood cell,WBC)计数、中性粒细胞计数(neutrophil count,NC)、淋巴细胞计数(lymphocyte count,LC)、单核细胞计数(monocyte count,MC),严格按照说明书进行操作。

1.2.2 FPG及血脂指标

受试者均于孕6～13+6周时空腹8 h以上,于第2天清晨抽取肘正中静脉血5 mL,应用贝克曼库尔特AU5800全自动生物化学分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)及相关配套试剂测定FPG及血清TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平,严格按照说明书进行操作。

1.2.3 OGTT

受试者均于孕24～28周时行 OGTT[14]:空腹8 h以上,于第2天清晨抽取肘正中静脉血5 mL,测定血浆葡萄糖水平,此为空腹血糖;5 min内饮入300 mL含75 g葡萄糖的糖水,从饮入第一口糖水开始计时,分别于服糖1 h、服糖2 h抽取肘正中静脉血5 mL测定血浆葡萄糖,分别计为服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖。应用贝克曼库尔特AU5800全自动生物化学分析仪及相关配套试剂,严格按照说明书进行操作。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组孕妇妊娠早期FPG水平、WBC计数、NC、LC、MC及血脂水平比较

GDM组孕妇妊娠早期FPG、WBC计数、LC及血清TC、TG、LDL-C水平显著高于NGT组,差异有统计学意义(P<0.05)。GDM组与NGT组孕妇NC、MC及血清HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表 1 2组孕妇妊娠早期FPG、WBC计数、NC、LC、MC和血脂指标比较Tab.1 Comparison of FPG,WBC count,NC,LC,MC and blood lipid indicators of pregnant women in early pregnancy between the two groups

2.2 妊娠早期发生GDM的危险因素logistic回归分析

将FPG、WBC、LC及血清TC、TG、LDL-C纳入二元非条件logistic逐步回归模型,采用逆向逐步消除法经过3个步骤简化模型,最终分析结果显示,FPG水平、WBC计数、TC、TG水平升高是影响GDM发生的独立危险因素(P<0.05)。结果见表2。

表2 妊娠早期发生GDM的危险因素logistic回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors for the occurrence of GDM in early pregnancy

2.3 妊娠早期FPG、WBC及血清TC、TG单独及四者联合对GDM的预测价值

妊娠早期FPG、WBC、TC、TG四者联合预测GDM的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)高于FPG、WBC、TC、TG单独预测GDM的AUC。结果见表3和图1。

图1 各影响因素预测GDM发生的ROC曲线Fig.1 ROC curve of various influencing factors for predicting the occurrence of GDM

表3 孕妇妊娠早期FPG、WBC计数及血清TC、TG水平对GDM的预测价值Tab.3 Predictive value of FPG,WBC count,serum TC and TG levels of pregnant women in early pregnancy for occurrence of GDM

3 讨论

GDM是一种特殊类型的糖尿病,主要指妊娠前糖代谢正常,妊娠期间出现或首次发生空腹血糖或糖耐量异常等糖代谢紊乱,常发生于孕中晚期[15-16]。通常认为GDM的发病机制与T2DM相似,即在机体存在遗传基因缺陷的基础上还存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能不足。以此为理论基础,国内外学者从导致胰岛素抵抗的危险因素入手研究GDM的预测指标,如炎症因子、血糖、血脂指标、脂肪因子及糖蛋白等[17-19]。此类研究所涉及的指标大多单一,而GDM的影响因素众多,单一指标的预测效能临床说服力低,而多项指标联合判断将对提高预测GDM发生的准确性更有意义。基于目前研究现状,本研究旨在寻求预测GDM发生的妊娠早期相关指标,并验证多指标联合预测GDM的效能,以便在妊娠早期筛选出GDM高危孕妇,尽早进行临床干预,降低GDM及不良围产结局的发生率。

妊娠早期血糖过高表明体内胰岛β细胞分泌胰岛素已不足,体内拮抗胰岛素的物质随孕周增加而大量增多,胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗共同作用导致GDM的发生。GDM患者糖代谢异常大多可于产后恢复正常,但其患T2DM的风险增加[20]。相关研究表明,FPG临界值为99 mg·L-1(5.5 mmol·L-1)时,预测产后T2DM的敏感度为77.4%,特异度为74.3%,以妊娠早期FPG=99 mg·L-1(5.5 mmol·L-1)为截断值,可以排除产后T2DM发生的可能性[21]。由此可见,FPG在GDM的发生及预后中起着至关重要的作用。OZGU-ERDINC等[22]的一项基于2 605例关于不同FPG截断值对GDM预测效能的研究表明,妊娠早期FPG不同截断值对GDM预测的假阳性率不同,FPG=87.5 mg·L-1(4.86 mmol·L-1)时准确度最高,灵敏度为70.1%,特异度为66.2%。已有多位研究者推荐将早期妊娠FPG作为GDM的筛查指标,并认为其具有方便、经济、可操作性强、一致性高、更容易被患者接受等优点[23]。本研究结果显示,GDM组孕妇妊娠早期FPG水平显著高于NGT组,FPG是GDM发生的独立危险因素;当FPG=4.80 mmol·L-1时, 预测GDM发生的灵敏度为88.6%,特异度为58.7%,本研究所得FPG截断值与OZGU-ERDINC等[22]的研究结论基本一致,可考虑暂作为临床参考值,日后尚需扩大样本进一步探究该结论的临床适用性。

妊娠期母体血脂代谢改变和血糖变化之间的确切关系尚不清楚,但有研究发现,GDM可诱导与胰岛素抵抗一致的血脂异常状态[24]。对于GDM孕妇而言,胰岛素拮抗合并胰岛素分泌相对不足导致脂蛋白脂肪酶活性下降, TG水解不充分,从而导致TG处于高水平状态[25]。YUE等[26]在一项涉及456例孕妇的研究中发现,妊娠早期HDL-C并不能预测GDM的发展,TG与GDM的发生具有独立且显著的相关性。另外,ZHANG等[27]在一项纳入1 704名孕妇的前瞻性研究中发现,妊娠前3个月的孕妇血清TG、TC和LDL-C水平与GDM发生独立相关,其中血清TG是关联性最强的指标。徐恒等[28]的研究也显示,孕期TG水平对妊娠相关不良结局有独立影响,TG水平升高可独立影响大于胎龄儿的发生,通过饮食指导或药物治疗降低TG水平后,妊娠不良结局发病率也会有所改善。本研究结果显示,GDM组孕妇妊娠早期血清TG、LDL-C水平显著高于NGT组,2组孕妇的血清HDL-C水平比较差异无统计学意义,且TG水平升高是影响GDM发生的独立危险因素,这与YUE等[26]和ZHANG等[27]研究结论一致。另外,本研究显示,以TG=1.61 mmol·L-1为截断值时预测GDM发生的效能最好,可为临床提供一定的参考。有研究提出,GDM孕妇妊娠早期血清TC水平更高,TC与GDM的发生相关[29]。本研究结果也显示,GDM组孕妇妊娠早期血清TC水平均显著高于NGT组,血清TC水平升高是GDM发生的独立危险因素。但目前对于血清TC水平与GDM关系探讨的研究较少,本研究所得出的TC可独立影响GDM发生这一结论的可靠性仍需大样本量研究的支持,有待后续进一步探讨研究。大多数孕妇孕期营养摄入往往超标,伴随血脂升高,若能在保证营养的前提下,通过饮食、运动等干预措施将血脂水平控制在一定范围内,或许能有效降低GDM发生率。

慢性炎症在GDM的病理生理机制中起着重要作用,大部分观点最终归结于炎症导致胰岛素抵抗,从而导致GDM的发生。WBC计数是一种被广泛应用的炎症标志物。有研究证实,胰岛素抵抗与外周血WBC计数呈正相关,WBC计数升高是预测胰岛素抵抗的因素[9]。YANG等[30]研究表明,妊娠早期轻度炎症与GDM的发生有关,血液细胞可被看作GDM的潜在预测因子。SARGIN等[31]的研究提示,GDM孕妇的WBC计数、LC和NC均高于健康孕妇。本研究结果显示,GDM组孕妇妊娠早期WBC计数、LC显著高于NGT组,2组孕妇的NC、MC比较差异无统计学意义;logistic回归分析显示,WBC计数是GDM发生的独立危险因素,且当WBC=9.35×109L-1时对GDM发生的预测效能最好。本研究结果显示,LC、NC不能独立影响GDM的发生,这可能与本研究样本量较小有关,后续可扩大样本量进一步研究LC、NC与GDM的关系。

刘欣荣等[32]研究表明,TG、FPG水平均为GDM独立危险因素,且推算出FPG最佳截断值为4.97 mmol·L-1时预测GDM发生的敏感度为0.528,特异度为0.672;TG最佳截断值为1.78 mmol·L-1时预测GDM发生的敏感度为0.607,特异度为0.738,而二者联合预测GDM的敏感度(0.732)及特异度(0.767)高于其任一单独指标[25]。赵明等[33]研究报道,GDM 的多种危险因素(FPG、血脂相关指标、孕妇年龄、孕前BMI、孕次>3 次)联合预测GDM的AUC、特异度和敏感度均高于单纯使用FPG及血脂预测。国外对于本研究涉及指标联合预测GDM的报道较少,但存在对其他指标的研究,从侧面亦能说明本研究的合理性及可行性。GABBAY-BENZIV等[34]研究显示,BMI、孕妇年龄、妊娠早期(孕11～14周)收缩压联合预测GDM发生的AUC 为0.819,高于任一单独指标预测GDM的效能。刘欣荣等[32]、赵明等[33]、GABBAY-BENZIV等[34]的研究均证实,相比单独使用某一危险因素预测GDM 发生风险,多种因素联合预测效能有明显的提高。本研究中FPG、WBC计数、TC、TG单独预测GDM的AUC分别为0.779、0.721、0.685、0.762,敏感度分别为0.886、0.514、0.857、0.543,特异度分别为0.587、0.857、0.524、0.873,四者联合预测GDM的AUC为 0.876,敏感度为0.857,特异度为0.810;由此可见,联合多种与GDM发生独立相关的危险因素可以更好地发挥预测GDM的效能。

4 结论

妊娠早期(孕6～13+6周)血FPG水平、WBC计数及血清TC、TG水平是GDM发生的独立危险因素,4项指标联合对GDM有更好的预测价值,可作为早期预测GDM的临床指标。但较小的样本量是本研究的缺陷所在,后续需要纳入更多数据及相关因素,通过大样本量研究,得出更有临床参考价值的与GDM发生相关指标的临界值。