中国不同地区幽门螺杆菌耐药状况的荟萃分析

王佳悦,周显祝,王婵娟,许诗涵,朱惠云,杜奕奇

王佳悦,周显祝,王婵娟,许诗涵,朱惠云,杜奕奇,海军军医大学第一附属医院消化内科 上海市 200433

0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是一种微需氧的螺旋状细菌,其革兰染色呈阴性,主要定植于胃上皮细胞.当前H.pylori已成为全世界感染率最高的细菌之一.中国目前H.pylori感染率接近50%,并呈现逐年降低态势[1,2].

H.pylori感染与多种疾病密切相关,造成了严峻的医疗卫生挑战[3,4].台北共识表明[5],全球89%的非贲门胃癌和60%的贲门癌可归因于H.pylori感染.大规模临床研究和权威国际共识均认可并强调H.pylori根除治疗在胃癌管理中的积极影响[6-9].Graham等[10]发现理想的H.pylori根除方案成功率应达到90%以上.但由于抗生素滥用,近20年间H.pylori耐药率增长显著,绝大部分地区经验性治疗方案的根除率距理想水平仍有较大差距[11-13].同时,不同地区抗生素耐药谱呈现绝对化差异,对完善中国H.pylori管理策略、规范胃癌高危人群H.pylori根除治疗构成新挑战.

本文拟汇总并归纳中国各地区H.pylori耐药现状,从而提高不同层级、不同地区医疗机构根除方案的规范性,为政府制定H.pylori防治策略提供可靠的科学依据.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 文献检索策略: 通过对PubMed、EMBASE、Web of Science、Sinomed、中国知网、万方数据库和维普数据库自建库以来至2023-05发表的文献进行了全面检索.检索通过主题词和自由词相结合的方式进行,中文检索词包括“中国”、“幽门螺杆菌”、“H.pylori”、“克拉霉素”、“左氧氟沙星”、“阿莫西林”、“四环素”、“甲硝唑”、“呋喃唑酮”和“耐药”,英文检索词包括“China”、“Chinese”、“helicobacter pylori”、“H.pylori”、“clarithromycin”、“levofloxacin”、“amoxicillin”、“tetracycline”、“metronidazole”、“furazolidone”、“resistant”和“resistance”.

1.1.2 纳入标准: (1)研究对象为年龄≥18岁,确诊为H.pylori感染的中国患者;(2)运用表型或分子生物学方法检测了H.pylori对克拉霉素(clarithromycin,CLA)、左氧氟沙星(levofloxacin,LEV)、阿莫西林(amoxicillin,AMX)、四环素(tetracycline,TET)、甲硝唑(metronidazole,MNZ)、呋喃唑酮(furazolidone,FZD)六种抗生素或其组合耐药性;(3)横断面研究.

1.1.3 排除标准: (1)重复发表的研究;(2)非中、英文文献;(3)不完整的文献;(4)无法提供研究地区、样本大小及H.pylori耐药率;(5)队列研究、病例对照研究、随机对照研究、病例报告、信件、综述、动物实验和专家共识.

1.2 方法 文献筛选、数据提取和文献质量评价: 2名研究者独立按照纳排标准筛选文献,提取相关数据,包括第一作者、发表时间、研究时间及地区、样本量、对上述抗生素及其组合耐药的H.pylori菌株数量,并独立采用AHRQ横断面研究评价标准评估纳入研究质量.随后对提取的资料及文献质量评估结果进行交叉核对,出现分歧时由第3名研究者进行判断.

统计学处理采用R 4.3.1软件进行Meta分析.计算各研究中H.pylori耐药率和95%置信区间(confidence interval,CI),作为效应量纳入统计学分析.根据研究地区及时间(2006年前、2007-2010年、2011-2014年、2015-2018年、2019-2022年)进行亚组分析.未报告研究时间的研究将研究时间定义为发表前2年.跨越2个时间段的研究归入更接近的时间亚组.通过χ2检验分析研究间异质性,P≥0.01,I²＜50%时,表明各研究结果间无明显异质性,采用固定效应模型合并效应量;反之则表明各研究结果间存在异质性,采用随机效应模型合并效应量.P＜0.05时,认为差异有统计学意义.对纳入文献≥10篇的效应量行Begg’s检验以评估发表偏倚.

2 结果

2.1 文献筛选 根据检索策略初检获得文献5621篇,去除重复文献1225篇.通过阅读标题和摘要对剩余4396文献进行初筛,排除4245篇文献,阅读151篇文献全文进一步筛选,最终纳入46篇文献[14-59].

2.2 纳入文献的基本特征 纳入研究共涵盖17个省,3个直辖市,3个自治区.分别有41篇、34篇、35篇、26篇、37篇及15篇文献报道了CLA、LEV、AMX、TET、MNZ及FZD耐药情况,而18篇、14篇和13篇文献分别报道了CLA+MNZ、LEV+MNZ和CLA+LEV双重耐药,CLA+LEV+MNZ、LEV+MNZ+AMX及CLA+MNZ+AMX三重耐药则分别被14篇、9篇与9篇文献所报道.纳入研究的基本特征见表1.

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献质量评价 所有研究均描述了H.pylori菌株来源,分别有18个、6个、16个及1个研究未给出纳排标准、研究对象收集时限、排除部分研究对象原因及缺失值处理方法.16个研究针对H.pylori耐药开展了≥2次检测,27篇文献描述了控制混杂因素的方法,21篇文献总结了研究数据的完整性.其他可能与偏倚相关的因素均不清楚.

2.4 Meta分析结果

2.4.1H.pylori单药耐药情况: 多项研究调查了全国华北、东北、华东、华中、华南、西南和西北七大地区各H.pylori治疗常用抗生素的耐药性.合并效应量后发现,MNZ全国耐药率最高,达75.30%(95%CI:70.31%-79.97%),CLA及LEV紧随其后,分别达到27.72%(95%CI: 23.80%-31.82%)及31.23%(95%CI:26.62%-36.02%),AMX及TET耐药率则较低,分别为3.97%(95%CI: 1.96%-6.65%)及4.01%(95%CI: 1.36%-7.98%).根据不同地区行亚组分析可知,各抗生素耐药存在一定地区差异.总体来说,华南、东北、西北和西南地区耐药率相对较高.华南AMX耐药率显著高于其他地区,达37.15%(95%CI: 6.16%-76.10%).东北地区LEV及TET耐药率均较高,西北及西南分别是CLA及TET耐药最为严重的地区.华北、华东、华中地区各抗生素耐药率均较低,但华北CLA耐药超过全国平均水平,高于30%,而MNZ耐药形势在华东最严峻,已达80.40%(95%CI: 71.15%-88.22%).进一步分析发现,不同抗生素地区间差异的大小也不尽相同,AMX差异最为显著,而MNZ差异则相对不明显.见图1-6.

图1 中国幽门螺杆菌耐药地图. A: 克拉霉素耐药地图;B: 左氧氟沙星耐药地图;C: 甲硝唑耐药地图;D: 克拉霉素+甲硝唑耐药地图;E: 左氧氟沙星+甲硝唑耐药地图;F: 克拉霉素+左氧氟沙星耐药地图;G: 克拉霉素+左氧氟沙星+甲硝唑耐药地图.

图2 全国各地区克拉霉素耐药情况.

图3 全国各地区左氧氟沙星耐药情况.

图4 全国各地区阿莫西林耐药情况.

图5 全国各地区四环素耐药情况.

图6 全国各地区甲硝唑耐药情况.

由于FZD目前在H.pylori根除治疗方面应用仍较少,因此FZD耐药情况相关研究也较少.大部分研究均分布于华东和华中地区,且目前东北地区尚未开展该方面的高质量临床研究.全国耐药率仅为0.64%(95%CI: 0.13%-1.53%),仍处于较低水平.华东、华中FZD耐药率分别为0.24%(95%CI: 0.03%-0.65%)和1.83%(95%CI: 0-15.11%).见图7.

图7 全国各地区呋喃唑酮耐药情况.

2.4.2H.pylori单药耐药的时间变化趋势: 华东和华中CLA、华东LEV、西北LEV、华北和西南MNZ耐药均随时间推移显著增长.华东地区AMX和TET耐药率则显著降低.其余地区H.pylori单药耐药均无明显时间差异,除少数研究之外,大部分地区各抗生素耐药均呈上升趋势.见表2.

表2 中国不同地区幽门螺杆菌对单个抗生素耐药率的时间亚组分析

2.4.3H.pylori多药耐药情况: 随着H.pylori耐药日趋严重,中国研究者对H.pylori双重耐药的关注度明显上升.多项研究调查了全国华北、华东、华中、华南、西南和西北六大地区的CLA+MNZ、LEV+MNZ和CLA+LEV三种双重耐药菌株的检出情况.目前,CLA+MNZ及LEV+MNZ双重耐药较高,全国耐药率分别达14.05%(95%CI: 10.70%-17.77%)及15.12%(95%CI:11.53%-19.10%).其中,华北的CLA+MNZ及华东的LEV+MNZ耐药率最高,均已超过16%.CLA+LEV耐药率略低于其他两种双重耐药模式,全国耐药率为5.16%(95%CI: 2.87%-8.06%).华南耐药率最高,为5.86%(95%CI: 0.17%-18.72%);西南和西北耐药率较低,为1.50%(95%CI: 0.30%-3.60%)和0.84%(95%CI: 0.49%-1.26%).见图1、表3.

表3 全国多药耐药情况

也有研究进一步对中国H.pylori三重耐药情况进行了调查.来自华北、华东、华中、华南、西南和西北六大地区的多项研究报道了CLA+LEV+MNZ耐药情况,发现全国耐药率已达10.36%(95%CI: 7.45%-13.69%),其中西北耐药率最高,达21.08%(95%CI: 19.42%-22.78%);华北和西南耐药率较低,分别为8.81%(95%CI:5.51%-12.80%)和4.14%(95%CI: 1.81%-7.36%).多篇文献提供了华北、华东、华中、西南和西北地区的LEV+MNZ+AMX和CLA+MNZ+AMX耐药率相关数据,两种耐药模式全国总体耐药率分别为0.92%(95%CI:0.12%-2.44%)和0.85%(95%CI: 0.20%-1.92%),均处于较低水平,各地区相关耐药率也均低于1.2%.见图1、表3.

2.4.4 发表偏倚: 采用Begg’s检验评估纳入文献数量≥10篇的效应量的发表偏倚.结果显示,所有效应量P值均≥0.05,不存在发表偏倚.见表4.

表4 发表偏倚评估结果

3 讨论

本研究共纳入46篇文献,对中国不同地区H.pylori耐药率进行了系统评价和Meta分析.本研究发现当前我国常用抗生素的H.pylori耐药存在巨大差异,其中MNZ耐药最为严重,与CLA、LEV共同组成H.pylori高耐药梯队,AMX、TET及FZD则处于较低耐药水平.同时,我们发现不同地区间抗生素耐药情况也存在差异,AMX地区间耐药率差异最显著,MNZ及FZD的差异则不明显.上述研究结论支持我国H.pylori共识的主要结论,为我国H.pylori的大规模筛查和根除提供了抗生素用药的科学依据,尤其在各地区H.pylori经验性治疗方案缺乏数据支撑的大背景下,本文结论能为制定针对性更高的根除方案提供可靠的循证证据.

本文与Hu等[60]在2017年发表的有关中国H.pylori原发耐药的综述得到的结论较为一致.我们在此基础上进行了进一步Meta分析,从而较为准确地估计了全国的H.pylori耐药情况,并对地区间差异进行了深入分析.我们认为,这种地域差异可能与不同地区间卫生经济条件及抗生素使用情况的不同有关.既往抗生素治疗与H.pylori耐药密切相关,经济条件较好的患者在出现不适时往往更倾向于前往医院就诊,导致该人群抗生素用药史更为复杂,可能更容易诱发H.pylori耐药.而目前许多医疗条件发达地区的医院大多已严格限制抗生素的使用,这可能有助于减慢H.pylori耐药增长的速度.

本研究还发现,H.pylori多重耐药情况已不再少见,尤其是CLA+MNZ、LEV+MNZ及CLA+LEV+MNZ三种耐药模式,其检出率均已超过10%.这表明,目前我国耐药形势已十分严峻,多重耐药菌株的出现也对H.pylori根除方案,尤其是一线治疗方案的选择造成了更大的挑战,为我国H.pylori治疗敲响警钟,提示临床医生在H.pylori治疗过程中更加谨慎选用根治方案,并严格把控抗生素应用范围,避免抗生素滥用引起的更多多重耐药菌株的产生.

本研究仍存在一些局限性: (1)纳入研究均为横断面研究,因此更易受选择、信息等偏倚的影响;(2)对地区和时间的亚组分析未完全降低异质性,我们推测可能与年龄、性别、疾病类型、经济条件、检测方法及判断标准等相关因素的影响有关,但由于纳入研究数量不足且许多研究未报道具体情况,难以行进一步亚组分析;(3)部分研究样本量较小,影响研究结果准确性;(4)纳入研究并未完全覆盖全国各省份,且医疗经济条件发达的地区开展研究数量较多,对研究结果的影响更大.

中国目前H.pylori耐药情况已十分严峻.欧洲马斯

特里赫特Ⅵ共识已推荐常规,甚至在一线治疗之前进行药敏试验以指导根治方案的选择[8].但受制于经济、医疗卫生水平等因素,中国相关共识只建议在有条件情况下进行药敏指导下的个体化治疗[61].目前国内大部分地区H.pylori感染的用药都依据经验性治疗方案,但不同地区间耐药情况不尽相同,全国使用同一经验性治疗方案缺乏针对性,影响了根治疗效.因此,需要首先对我国各区域各抗生素耐药情况使用统一的耐药检测方法及判断标准进行大样本的流行病学调查,从而确切地了解各地真实的H.pylori耐药率,然后根据各地耐药情况制定更有针对性的经验性治疗方案,提升根治方案的疗效.

4 结论

综上所述,H.pylori耐药率已达较严重水平,且呈逐年上升趋势,多重耐药菌株的出现更应引起临床医生的警惕.但不同地区间H.pylori耐药谱不一致,因此应制定针对性经验性根除方案.

文章亮点

实验背景

中国幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)耐药日趋严重,但目前中国H.pylori治疗大多仍采用经验性根除方案,因此根除率距理想水平有较大差异.

实验动机

不同地区H.pylori耐药情况不完全相同,采用同样的根除方案缺乏针对性.目前缺乏对中国各地区H.pylori耐药情况的大规模流行病学调查,因此H.pylori耐药地域间差异仍不明确.

实验目标

通过Meta分析对中国各地区H.pylori耐药情况进行系统评价.

实验方法

对国内外数据库进行文献搜索,依据文献纳入及排除标准纳入文献,使用R软件进行Meta分析.

实验结果

中国甲硝唑(metronidazole,MNZ)耐药率最高,克拉霉素(clarithromycin,CLA)和左氧氟沙星(levofloxacin,LEV)次之,阿莫西林(amoxicillin,AMX)、四环素(tetracycline,TET)和呋喃唑酮(furazolidone,FZD)耐药率较低.全国不同地区间耐药率存在一定差异,但大多随时间推移呈升高趋势.CLA+MNZ、LEV+MNZ和CLA+LEV+MNZ多重耐药菌株检出率均已超过10%.

实验结论

H.pylori耐药已较为严重,多重耐药情况也已不少见.不同地区间H.pylori耐药谱不一致,但大多呈升高趋势.

展望前景

希望未来可对我国各区域各抗生素耐药情况开展大规模流行病学调查,并根据各地耐药情况制定更有针对性的经验性治疗方案,提升根治方案的疗效.