STAT3信号通路在神经退行性疾病中的研究进展

王珏，陈佩弦，何玲，孙逸（中国药科大学药学院，南京 211198）

神经退行性疾病是以神经元进行性丢失和退行性病变为基础的慢性疾病，主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等[1]。免疫系统中的多种细胞参与了神经退行性疾病的发展，包括小胶质细胞、星形胶质细胞和一些外周炎症细胞（例如巨噬细胞[2]）。信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）家族的一员，是存在于神经元、血管内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞中的转录因子[3]。STAT3通过Janus激酶（Janus kinase，JAKs）磷酸化激活，响应上游信号（如细胞因子、生长因子等）的作用，进一步引起细胞增殖、分化和凋亡等[4]。近年来研究表明，STAT3信号通路与神经疾病病理状态下胶质细胞的激活和分裂密切相关，在神经退行性疾病的发生发展中发挥着重要作用[5-6]。本文就STAT3信号通路在神经退行性疾病中的作用及其潜在治疗意义进行综述。

1 STAT3信号通路

STAT3是STAT蛋白家族的一员，该家族迄今为止已经在人类基因组中确定了7 个STAT基因STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，在细胞增殖、分化、凋亡和血管生成等生理过程中起着复杂而重要的调节作用[7]。如图1所示，与其他家族成员相同，STAT3由一些在结构和功能上保守的区域组成，SH2 结构域（Src homology 2 domain，SH2 domain）和N端结构域（N-terminal domain，ND），在STAT3单体激活过程中介导二聚化，SH2 结构域高度保守，是大多数STAT3 抑制剂的靶点；螺旋线圈结构域（coiled-coil domain，CCD）通过蛋白- 蛋白相互作用作为核定位信号，而C 端转录激活结构域（C-terminal transcriptional activation domain，AD） 经历丝氨酸磷酸化，从而招募更多的转录激活因子，增强STAT3 的转录活性；……