基于《中华医典》文献挖掘中医治疗积聚的用药规律研究

姜晓丹 崔欣怡 油红捷 唐佐青 马 赟 杨 铮 车念聪 刘文兰

(1 首都医科大学中医药学院,北京,100069; 2 首都医科大学基础医学院,北京,100069)

积聚乃积证与聚证的合称,指体内结聚成块的一类疾病。积证,积块坚硬,推之不移,痛有定处,属血分;聚证,指肿块时聚时散,痛无定处,属气分[1]。积聚的病名最早在《黄帝内经》中已经提到:“人之善病肠中积聚者,何之候之?……皮肤薄而不泽,肉不坚而淖泽,如此则肠胃恶,恶则邪气留止,积聚乃作。”

各代医家也对其做了不同的论述,包括诊断方法、辨证分型、治疗原则、组方遣药等,逐渐形成了比较完善的辨证论治体系。如《金匮要略》中“诸积大法,脉来细而附骨者,乃积也……脉两出,积在中央,各以其部处之。”对积聚的脉象进行论述;《诸病源候论·积聚病诸候》曰:“诸脏受邪,初未能为积聚,留滞不去,乃成积聚。”对积聚的病因病机有较详细的论述,认为该病的形成通常是一个慢性的过程。《医学原理》谓:“盖人之气血,热则流通,寒则凝滞而积聚之痛生焉。治法当以辛温之剂行气消积。对积聚的治疗方法有基本的论述。

积聚包括了现代肿瘤学中肝癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌等恶性肿瘤[2]。目前肿瘤的病因、病机尚不确切,现代医学治愈率低。中医学采用辨病与辨证相结合的治疗原则,治疗恶性肿瘤,取得了确切的疗效[3-7]。研究中医学治疗积聚的用药特点和组方原则,对肿瘤的临床诊治具有重要的指导意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源 《中华医典》(第5版)数据库。

1.2 检索策略 以“积聚”为关键词查询国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)获得“痃气、癖块、痞块、癥积、痃癖、伏梁、肥气、痞气、奔豚、瘕”等,检索《中华医典》(第5版)中治疗积聚的方剂。

1.3 纳入标准 1)明确标明治疗积聚的完整方剂;2)具有完整方剂名称、明确药物组成和药物剂量;3)病案方剂符合中医辨证论治的思想,药物完整;4)纳入首次诊断为积聚的病案方剂;5)治疗多次有效的方剂,选初次治疗用方;6)加减运用有效的处方,纳入主方。

1.4 排除标准 1)非治疗积聚的方剂;2)药物组成、剂量不明确;3)未明确标明治疗积聚的方剂;4)药物组成及内容重复的方剂;5)排除出现的食疗、方药贴敷、外用膏药、耳穴、艾灸、针灸。

1.5 数据库的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 采用计算机与人工检索结合,筛选及统计含治疗“积聚”的方剂,将筛选出的方剂使用Excel Office 2019单人录入建库,录入后2人进行审核,筛除重复方剂。

1.5.2 数据库的规范 参考《中华本草》[8]和2020年版《中华人民共和国药典(一部)》[9]对中药名称进行统一规范核对,核对并修改所纳中药出现的别名。例如将芎统一为川芎;山甲片统一为穿山甲;将龙脑统一为冰片;将元胡统一为延胡索;将辰砂统一为朱砂;将川乌头统一为川乌;将白丑统一为牵牛子;石槲统一为石斛;怀香子统一为小茴香等。

1.6 数据分析 使用Excel Office 2019建库,分析积聚用药的频次、频率、四气五味、性味归经。用R语言arules包及arulesViz包实现Apriori关联规则算法,对数据进行分析及可视化,探讨药物与药物之间产生的影响,采用SPSS Modeler 14.1和Cytoscape 3.9.1统计药物共现频次并进行可视化网络展示,SPSS Statistics 26.0进行药物聚类分析。

2 结果

2.1 药物使用频次统计 最终纳入方剂426首,中药303味,累计药物总使用频次4 075次。单味药最高使用频次168次,最低仅1次,其中使用频率大于10%的药物共27味,总频次达2 119次,占所有药物总频次的49.8%,其中使用频率最高的10味中药分别是木香、肉桂、当归、三棱、槟榔、大黄、陈皮、青皮、干姜、人参。见表1。

表1 《中华医典》积聚方剂中药频次频率

2.2 药物四气统计 将最终纳入方剂426首,中药303味,运用Excel进行统计,根据药性程度的不同共得出9种,分别是温、平、微寒、寒、热、大热、微温、凉、大寒。经计算总频次3 214次,以温、平、微寒为主。见图1,表2。

图1 《中华医典》积聚方剂中药四气统计雷达图

表2 《中华医典》积聚方剂中药性味归经频次频率

2.3 药物五味统计 将最终纳入方剂426首,中药303味,运用Excel进行统计,根据药味程度的不同共得出8种,分别是辛、苦、甘、酸、咸、涩、微苦、微甘。经计算总频次5 490次,以辛、苦、甘、咸为主。见图2,表2。

图2 《中华医典》积聚方剂中药五味统计雷达图

2.4 药物归经统计 对最终纳入方剂426首,中药303味,运用Excel进行统计,根据归经的不同共得出12种,分别是脾、胃、肝、肺、肾、心、大肠、胆、三焦、心包、膀胱、小肠。经计算总频次11 936次,以脾、胃、肝、肺、肾为主。见图3,表2。

图3 《中华医典》积聚方剂中药物归经统计雷达图

2.5 关联规则分析 设定参数支持度>0.75,置信度>0.7,提升度≥1,进行关联规则分析,筛选出常用中药的联系。共得到常用2味中药对3组,3味中药对12组。其中3味中药对木香—三棱—当归,置信度84.1%,三棱—莪术—木香置信度83.63%。见表3～4(按置信度进行排序)。对15组关联规则进行可视化。见图4。

图4 《中华医典》积聚方剂中药关联规则气泡图

表3 《中华医典》积聚方剂中药组合关联规则(两味药)

表4 《中华医典》积聚方剂中药组合关联规则(三味药)

2.6 复杂网络分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0统计软件数据分析软件对使用的303味中药进行复杂网络分析,通过粗线、细线表示药物之间连接(两味药在同一中药复方中出现的频次)的强弱程度。连接数设置为27～80时,可得到复杂网络图。见图5。

图5 《中华医典》积聚方剂中药复杂网络

2.7 聚类分析 采用SPSS Statistics 23.0对27味中药进行系统聚类分析,使用组间联络法进行数据处理,在皮尔逊相关性为20位置时,可聚为5类。第1类是三棱、莪术、青皮、木香、枳壳、槟榔,第2类为鳖甲、桃仁,大黄,当归,川芎,肉桂。第3类为附子、硇砂,第4类为吴茱萸、川乌、干姜、人参、厚朴、黄连、茯苓、桔梗。第5类为陈皮、甘草、半夏、白术,第6类为巴豆。见图6。

图6 《中华医典》积聚方剂的高频药物聚类分析树状图

3 讨论

3.1 高频药物分析 参考《中药学》[10]对27味高频药物进行分析,包括5味理气药(木香、陈皮、青皮、厚朴、枳壳),5味温里药(肉桂、干姜、附子、吴茱萸、川乌),5味补益药(当归、人参、白术、甘草、鳖甲),4味活血化瘀药(三棱、莪术、川芎、桃仁),2味泻下药(大黄、巴豆)、2味化痰药(半夏、桔梗)、清热药(黄连),消食药(槟榔)和利水渗湿药(茯苓)各1味。由此可见治疗积聚的药物主要以温里补虚、活血散郁消积,消食化痰攻积为主,佐以清热利湿、祛瘀行气。体现出积聚的治法,与张介宾在《景岳全书》中“凡积聚之治,如经之云者,亦既尽矣。然欲总其要,不过四法,曰攻,曰消,曰散,曰补,四者而已”[11]的论述相符合。其中化痰攻积体现攻法,消食化积体现消法,活血散瘀体现散法,温里补虚体现补法,攻消散补相辅相成,对积聚的治法做了高度概括。

不仅如此,许多现代学研究也提示这些药物大多数具有治疗积聚,抑制肿瘤的作用,与我们数据挖掘统计结果不谋而合。使用频率最高的3味中药分别是木香、肉桂、当归,木香的有效成分木香烃内酯可通过诱导细胞凋亡,抑制细胞迁移和侵袭,抑制细胞端粒酶的活性等方式抑制多种肿瘤细胞的生长,具有广谱的抗肿瘤活性和强大的抗肿瘤效应[12]。其次是肉桂,肉桂提取物肉桂油也可通过抑制DNA损伤和促进DNA修复,抑制肿瘤细胞生长[13];当归及其有效活性成分不仅能够抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡,还能增强机体免疫功能,提升免疫细胞的活性[14]。其他的使用频率较高的药物也同样具有抗肿瘤的作用,例如人参、白术、茯苓这些补益药可通过提高机体的免疫功能发挥抗肿瘤的作用[15-18]。而干姜、附子、川乌、吴茱萸这些温阳药均可通过各种机制直接抑制肿瘤的生长[19-21]。值得关注的是,吴茱萸碱对肿瘤细胞具有靶向杀伤作用,而对正常细胞无害,有望成为潜在的肿瘤的治疗药物[22]。

3.2 性味归经分析 药性以温性药为主,约占44%。这正好符合积聚形成与寒邪密切相关的病机。《素问·百病始生》云:“厥气生足悗,悗生胫寒,胫寒则血脉凝涩,血脉凝涩则寒气上入于肠胃,入于肠胃则胀,胀则肠外之汁沫迫聚不得散,日以成积。”表明了积聚的形成与寒邪相关[23]。张介宾论“积聚之病,凡饮食、血气、风寒之属,皆能致之,但曰积曰聚,当详辨也”同样提出了寒邪对于积聚形成的重要影响。“血气者喜温而恶寒,寒则泣不能流,温则消而去之”气血遇寒则凝,遇温则易行,积聚为气血津液凝聚所致,故根据这一病机,治疗多使用温性药。

药味以辛味和苦味为主,其次是甘味。辛味药约占41%。“辛者,能散、能行、能通、能温、能化”[24]。《本草求真》言:“寒气久滞于内,更当辛温以除,故温散之味,实为中虚寒滞所必用也。然中界乎上下之间,则治固当以中为主,而上下亦止因中而及,是以温以守内而不凝,散以行外而不滞。”“辛以散之”“温则消而去之”辛温药相配合,有散瘀血、达郁气、开坚结、祛寒邪之效,瘀血散,郁气达,痰结散则可消已成积聚。祛寒邪,温阳气又可防止积聚的形成。“苦者,能泄,能燥,能坚阴”[25]。坚阴顾护人体津液,防辛温之剂伤人体阴液,尚可泻下消积治疗饮食之积。《医学原理》论述积聚的病因基本是中气亏败,健运失常[26]。“甘者,能补,能和,能缓”健补中焦脾胃,杜绝寒湿生成之源,脾胃常健能运而痰湿不生,积聚无生成之源。

药物归经以脾经、胃经为主。《灵枢·五变论》云:“人之善病肠中积聚者……皮薄而不泽,肉不坚而淖泽,如此则肠胃恶,恶则邪气留止,积聚乃伤。脾胃之间,寒温不次,邪气稍至;蓄积留止,大聚乃起。”指出了积聚的发生与脾胃有着密切关系。脾胃虚弱者宜升阳健脾,寒邪中里而脾阳亏虚者宜温阳健脾,水湿不运而成积聚者宜健脾化湿,胃阳不足者可宣补胃阳[27],脾胃居于中焦,为气血生化之源,脾主升清,胃主降浊,脾胃升降相宜,则水湿得以运化,水湿痰瘀难以积聚。

3.3 核心用药分析 在支持度为0.75、置信度0.7时,共筛选出15条关联规则,两味药组合3对,三味药组合12对。其中所涉及到高频药物中的9味,分别是:三棱、莪术、青皮、当归、木香、槟榔、肉桂、大黄、硇砂。其中最常用的两味药对组合为木香与三棱,共出现118次;在三味药药对组合中木香→三棱、当归,置信度84.09%为最高。用药组合方式体现了行气导滞,破血消积,气血同调,补血与攻积并用,消积而不伤正。这与积聚形成之初与气滞、食积、痰瘀有关,积聚病久,多与气血虚衰相合的病机契合。使用频次≥40次的核心药物组合有:1)木香,三棱;2)三棱,莪术;3)三棱,莪术,木香;4)木香,槟榔,三棱;5)木香,莪术,三棱;6)木香,青皮,三棱;7)三棱,莪术,青皮;8)木香,三棱,肉桂;9)木香,槟榔,肉桂,从9组核心药物网络图可发现,治疗积聚以温中散寒、行气导滞、破血消积为主要法则,积聚的主要致病因素为气滞、痰浊、血瘀、食积[15],核心药物组合分析结果与积聚的致病因素相符。

3.4 聚类分析 对27味高频中药进行系统聚类分析,可聚为5类。第1类是三棱、莪术、青皮、木香、枳壳、槟榔,第2类为鳖甲、桃仁,大黄,当归,川芎,肉桂。第3类为附子、硇砂,第4类为吴茱萸、川乌、干姜、人参、厚朴、黄连、茯苓、桔梗。第5类为陈皮、甘草、半夏、白术,第6类为巴豆。《医宗必读·积聚》曰:“初者,病邪初期,正气尚强,邪气尚浅,则任受攻。中者,受病渐久,邪气较深,正气较弱,任受且攻且补;末者,病魔经久,邪气侵凌,正气消残,则任受补。”提出治疗积聚分初、中、末期的治疗原则。

初期邪实,应以攻邪为主[28],第1类三棱、莪术能破血行气,活血化瘀治疗以血瘀为主的积聚,活血与行气并施,气血同调,体现了气行则血行,行气活血的用药原则。青皮、木香、枳壳、槟榔皆能疏肝行滞,消食化积,治疗以食积为主要病因的积聚。第5类中的陈皮、甘草,半夏、白术具有二陈汤的组方含义,均能健脾燥湿,理气化痰,治疗以痰浊为主的积聚,无论是积聚以血瘀、痰浊、食积为主,行气始终贯穿用药的始终,体现了气机调和对积聚治疗的重要性[29]。

中期属邪实正虚,予攻补兼施[30]。第2类中,鳖甲滋阴兼能软坚散结,当归补血活血,肉桂补火助阳,散寒。气血阴阳并补,也用到桃仁、川芎活血行气消积,第6类巴豆和大黄泻下攻积,共同体现了积聚中期攻补兼施的治疗原则。

末期以正虚为主,应给予养正除积。第4类吴茱萸、川乌、干姜和第4类中的附子温中散寒,下气开郁,人参、茯苓补气健脾祛湿,药物偏于温和多以顾护脾胃为主,脾胃为后天之本,脾胃和则积聚无再生之源,也配伍厚朴、桔梗,理气化痰助脾胃功能恢复,稍佐苦寒之黄芩,防止积聚日久化热,且黄芩经归脾胃,寒热并用健脾消积。

综上所述,通过统计《中华医典》治疗积聚的药物频次频率,探讨了其治疗积聚的思路及用药规律。积聚的主要致病因素为气滞、痰浊、血瘀、食积[31],病机为中气亏败,健运失常,积聚的治疗初期以攻邪为主,中期可攻补兼施,末期需养正除积。对高频药物的分析也体现了攻补兼施、行气活血、化痰消积的治疗原则,与传统中医对积聚的认识相符合。也符合现代医学的研究,高频药物中木香、肉桂、当归、吴茱萸、人参等多味中药及其有效成分经现代医学研究发现均有抗肿瘤、抑制癌细胞增长的作用。经过关联规则的处方组方规律分析,木香-三棱、三棱-莪术药对配伍频次最高。药对和用药规律的分析均对临床用药具有借鉴意义。

经查阅大量相关文献,发现对积聚疾病数据挖掘的系统性研究较少,而本研究广泛而又全面地收集了《中华医典》中治疗积聚的处方,将积聚的用药经验进行梳理、分析,挖掘潜在的核心药物(包括性味归经、功效、药对)及处方,提炼出治疗积聚用药的共性规律,更清楚地了解古代医家对积聚认识,为临床积聚肿瘤等相关疾病的治疗提供新的思路和参考。另外,本研究也存在一些不足之处:1)中医讲求病证结合,由于古代医案未有明确的辨证分型,所以研究未对积聚不同辨证分型的用药和处方特点进行单独分析。2)分析内容应更加全面,药量也应纳入分析。

中医古代处方和用药经验是中医发展不可多得的瑰宝,随着当今社会肿瘤的发病率在逐年的上升,在西医治疗遇到效果不理想,预后效果差的困境时,我们可以探索和了解中医传统的治疗经验,让中西医共同为人类健康事业做出贡献。