难治性局部晚期三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后肿瘤异质性1例

高永昌 姚庆娟

天津医科大学总医院普通外科，天津 300052

乳腺癌是根据患者的分子表达的肿瘤亚型分类而进行临床治疗决策的高发恶性肿瘤类型，三阴性乳腺癌是指雌激素（estrogen receptor，ER）、孕激素（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）三者表达阴性的特殊乳腺癌类型，具有侵袭程度高、复发转移率高、预后差等特点，且缺乏有效治疗药物［1］。本研究的三阴性乳腺癌患者在新辅助化疗后出现肿瘤基因异质性，患者恢复良好，现报道如下，以期对其亚群分类和临床治疗提供更多启示作用。

病例资料

1.一般资料

患者43岁，女性，发现“右乳腺及右腋下肿物1月余”于2022年8月1日收入天津医科大学总医院普通外科，查体：右乳外上象限可触及大小约3.5 cm×3.0 cm×3.0 cm肿物，质硬，肿物活动度差，边界不清，按压无触痛，皮肤无红肿，乳头无内陷，无溢液，无皲裂，无静脉曲张，无橘皮样变及酒窝征；左腋下可触及大小约1.8 cm×1.5 cm×1.0 cm肿物，质韧，位置固定，活动度差，边界不清；左侧乳腺未触及明显肿物；左侧腋窝及双侧锁骨上未触及肿大淋巴结。本文符合《世界医学会赫尔辛基宣言》的相关要求。

2.粗针穿刺病理

右乳肿物粗针穿刺活检：浸润性癌，免疫组化染色癌细胞DLG3、CSN5、ZEB1、E-cadeherin和P120膜阳性，ER、PR和P63阴性，Her-2（0），Ki-67 index约90%，乳腺髓样癌不除外；右侧腋下淋巴结粗针穿刺活检：转移性低分化癌，免疫组化染色：癌细胞CK和CK7阳性，GATA-3阴性。

3.影像学检查

乳腺及腋窝超声示：双侧乳腺腺体增厚，颗粒增粗，回声不均匀，右侧乳腺10点钟方向、距乳头1.0 cm处腺体内可见一大小约2.8 cm×2.5 cm×1.8 cm低回声肿物，似与导管关系密切，边界清晰，形态欠规则，内回声欠均匀，边缘呈分叶状，后方回声增强，其内可见动脉血流信号，阻力指数（RI）：0.75。左侧乳腺可见多发导管扩张，较宽处约0.17 cm，透光尚可。超声提示：双乳腺增生样改变，右侧乳腺10点钟低回声肿物（BI-RADS分级5级），左侧乳腺多发导管扩张。双侧腋下多发淋巴结肿大，右侧较大的约2.9 cm×0.8 cm，不除外转移，结合临床。

腹部强化计算机体层成像（CT）示：（1）肝多发囊肿；（2）双肾多发囊肿；（3）考虑脾囊肿；（4）子宫体积增大，形态欠规整，多发外突软组织密度结节，考虑子宫肌瘤可能，宫腔内节育器影；必要时行磁共振成像（MRI）检查；（5）外阴部偏左侧点状致密影；（6）少量盆腔积液。

头颅MRI检查：颅脑MRI平扫脑质未见确切异常，结合临床。

全身骨发射体层仪（ECT）检查：未见典型骨转移性病变图像，建议定期复查。

4.新辅助化疗及评估

患者初步诊断为：（1）右侧乳腺癌（T2N2M0，ⅢA期）；（2）右侧腋窝淋巴结转移性癌。遂行上腔静脉造影，输液港植入术，于2022年8月至2022年11月行4个周期TEC方案（多柔比星脂质体60 mg+多西他赛130 mg+环磷酰胺0.8 g）新辅助化疗。

患者于2022年11月15日行乳腺及腋窝彩超示：右侧乳腺肿物术前化疗，右侧乳腺外上象限10点钟方向腺体结构紊乱，腺体回声欠均匀，未见明显肿物及结节回声。右侧胸壁近腋窝处可见大小约0.7 cm×0.3 cm低回声结节伴钙化，异性淋巴结？较前次检查缩小。

乳腺MRI：（1）右侧乳腺外上条片状轻度强化影，左侧乳腺内侧小片强化影，未见明确恶性征象，建议结合临床随访复查；（2）双侧乳腺腺体轻度增生；（3）左侧乳腺血管影较对侧粗大，请结合临床；（4）双腋下多发小淋巴结。

5.手术治疗及术后病理

患者于2022年11月25日行右侧乳腺癌保乳术，术中标本各切缘冰冻病理回报阴性，右侧腋窝淋巴结清扫术，腋下引流术。手术成功，术程顺利，患者术后恢复良好后出院。

术后病理回报：（1）（右侧乳腺肿物）乳腺腺病伴纤维腺瘤形成，小灶导管上皮普通型增生，间质纤维组织增生，免疫组化染色示；DLG3、P63肌上皮阳性，CK5/6和Calretinin局灶阳性，ER散在少许阳性，PR和P63阴性，Her-2（0），Ki-67 index约1%，CSN5、ZEB1阴性；未见癌残留；（2）（右侧腋窝）淋巴结未见转移癌（0/20）；（31）（肌间）淋巴结未见癌组织。

患者新辅助化疗后Miller-Payne（MP）分级为5级。后继续行TEC方案化疗至共6个疗程。患者无复发转移，恢复良好，随访至今。

讨 论

三阴性乳腺癌是最致命的乳腺癌特殊亚型，具有高异质性、侵袭性，缺乏有效的生物基因治疗靶点，无法从内分泌治疗、生物靶向治疗中获益，三阴性乳腺癌的新型靶向药物开发，包括PARP抑制剂、抗体-药物偶联物和免疫检查点抑制剂，这些药物正在彻底改变治疗领域，并为早期三阴性乳腺癌患者和晚期疾病患者提供新的机会，目前的治疗方案只是冰山一角［2］。因此，化疗仍然是三阴性乳腺癌治疗的标准一线方案，但不幸的是，治疗过程中经常产生耐药性，耐药为在化疗治疗过程中存在肿瘤微环境、药物外排、癌症干细胞和大量肿瘤细胞的复杂相互作用、信号通路的改变等多方面的因素［3］。三阴性乳腺癌的高异质性突出表现在几种分子特征上，具有特定的突变和信号通路的异常激活，为成功治疗带来了重大障碍，同时，对异质性基因的研究也可能逆转患者的化疗耐药机制［3-4］。

本例患者为临床Ⅲ期的局部晚期三阴性乳腺癌，在经过4个周期的新辅助化疗（TEC方案，多柔比星脂质体60 mg+多西他赛130 mg+环磷酰胺0.8 g）后得到临床缓解，成功进行了乳腺癌保乳根治术，术后新辅助化疗病理分级5级。患者对新辅助化疗反应较好。进一步研究发现该例患者在经典TEC方案新辅助化疗后出现分子亚型的异质性改变，出现ER转阳，Ki-67高表达至低表达，且出现CSN5、ZEB1阴性表达。而在体外实验研究中，发现CSN5通过调控ZEB1的赖氨酸位点蛋白泛素化降解，进而影响三阴性乳腺癌细胞的侵袭迁移能力［5］。在肿瘤微环境改变时，分子亚型由三阴性向Luminal A/B亚型转变中，并且存在某一种或者几种关键基因异质性改变的三阴性乳腺癌亚群，才会出现对化疗耐药性的逆转。患病亚群中出现分子亚型的转变，Ki-67、CSN5和ZEB1等分子基因突变类型，可能会造成这种耐药的分子机制突破。

乳腺癌是异质性的，即使在相似的组织学和分期内，对新辅助化疗的反应也不同。在Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的不同肿瘤亚型评估对新辅助化疗和手术的临床/病理反应的回顾性研究中，对激素受体、Her-2和Ki-67进行免疫组织化学分析（IHC），发现病理完全反应更常见于luminal B和Her-2阳性病例亚型［6］。由于ER阴性患者，包括三阴性乳腺癌亚群，对不同的化疗表现出高度异质的反应，因此，很难为他们选择最有益的化疗治疗方法。应用4种标准化疗药物的单药物生物标志物模型：紫杉醇（T）、5-氟尿嘧啶（F）、阿霉素（A）和环磷酰胺（C），以预测接受联合化疗治疗的ER阴性乳腺癌患者的反应和生存率，灵活地组合这些单独的药物生物标志物，以预测接受不同新辅助化疗药物治疗的2个独立ER阴性乳腺癌患者队列的患者预后，发现对于ER阴性和三阴性乳腺癌亚组，预测的应答患者比无应答患者生存率显著提高，这种基于单一药物生物标志物的灵活预测能力可以让我们选择对ER阴性乳腺癌个体患者最有益的新药物组合［7］。三阴性乳腺癌的异质性使其治疗方法复杂化。以达到病理完全缓解（pCR）为终点的局部晚期乳腺癌治疗新辅助化疗并不总是成功的，评估局部晚期乳腺癌对新辅助化疗的临床病理特征、生物标志物状态和反应非常重要［8］。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明高永昌：实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；姚庆娟：对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献