2型糖尿病患者脑结构与糖化血红蛋白关系的影像学研究进展

孙春燕 林晓青 夏新建 杨英亮

1寿光市人民医院 寿光综合医院影像中心，潍坊 262700；2寿光市人民医院 寿光综合医院新生儿科，潍坊 262700；3寿光市人民医院 寿光综合医院神经内一科，潍坊 262700

2型糖尿病是一种发病机制不明确、牵扯多器官病变的内分泌疾病［1］。其与大脑结构和功能的关系引起了学者们的广泛关注［2］。目前，还没有改变疾病的治疗方法，糖尿病相关认知功能障碍的潜在机制仍存在重要问题。这些机制可能是多因素的，对于微妙和更严重的糖尿病相关认知功能障碍形式来说是不同的。在过去的几年里，对痴呆症、大脑衰老、糖尿病和血管疾病的研究已经确定了特定痴呆病因、脑实质损伤以及脑血流和代谢的新生物标志物。这些标志物的发现有助于人们理解糖尿病引起的认知功能障碍的机制，并且有的标志物已经应用到临床诊断中，甚至在不久的将来可以出现类似于“靶向治疗”的新型治疗方式［3］。影像学技术为我们提供了一种非侵入性的方式来研究2型糖尿病患者的脑结构和功能［4］。对2型糖尿病患者脑结构与糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）的相关性的研究有着非常深远的意义：通过研究2型糖尿病患者的脑结构与HbA1c之间的关联性，可以从新的视角理解糖尿病对脑的影响程度和机制，为预防和干预提供科学依据［5-6］，更为早期诊断糖尿病相关脑损伤和认知障碍提供了潜在的标志物。结构或功能影像学的生物标志物可以用于确定高风险个体，及时采取干预措施以延缓或预防进一步的脑损伤［7］。这些研究成果可以为临床实践提供科学依据，提高2型糖尿病患者的脑健康和生活质量。

结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）

作为测算脑结构的方法，sMRI是近来研究者最常用的技术手段。近期的研究表明，2型糖尿病患者在MRI中显示出一些脑结构的改变，例如脑皮质及皮质下核团萎缩、皮质薄化和白质异常［8-10］。这些结构改变与血糖控制水平（以HbA1c为指标）密切相关。

HbA1c水平增高将使得2型糖尿病患者的认知功能降低，两者存在直接联系［11］，最能接受的解释是脑皮质体积的减小和神经元损伤所致［10，12］。一些研究发现，高HbA1c水平与2型糖尿病患者前额叶、颞叶、顶叶、皮质下核团体积减小相关［13-15］；前额叶皮质在情绪调节、决策制定和认知控制方面起着重要作用［16］；颞叶皮质在记忆、听觉处理和情感调节方面具有重要作用［17］；顶叶皮质参与认知控制、注意力和空间处理等功能［18］。皮质下核团在神经系统的正常功能中发挥着重要的作用，它们与感觉、运动、情绪、注意力、行为等方面密切相关［19］。对皮质下核团与HbA1c的关系的深入研究有助于我们更好地理解大脑的组织与功能之间的关联。需要注意的是，这些研究结果并不完全一致，且因研究设计和方法的差异而有所不同。另外，这些研究中常常存在许多潜在干扰因素，如年龄、性别、病程、心血管因素等。

目前，随着图像分析软件的研发，对脑皮质厚度的测算越来越精确，对2型糖尿病患者的脑皮质厚度与HbA1c的关联性也成为研究热点。一些研究发现，高HbA1c水平与2型糖尿病患者脑皮质厚度的减小相关，特别是额叶、颞叶和顶叶等大脑区域的皮质厚度可能较为明显地受到影响［20-22］。除了HbA1c水平，其他因素如胰岛素抵抗、高胆固醇、高血压等也可能对脑皮质厚度产生影响［23-24］。这些因素常常伴随2型糖尿病，可能与脑结构的改变有关。高HbA1c水平与2型糖尿病患者认知功能下降相关，而脑皮质厚度的降低或局部暂时增厚可能与认知功能的下降有关。

笔者查阅文献发现，目前，关于2型糖尿病患者的脑皮质表面积与HbA1c之间的关系的研究还相对较少。有限的研究结果表明，2型糖尿病患者的脑皮质表面积改变不显著［25］，这可能与样本量大小、脑皮质表面积测算方法、糖尿病病程等因素相关。有研究发现，年龄和病程可能对脑和HbA1c之间的关系产生调节作用［26］。这意味着关联效应可能在不同年龄段和病程阶段存在差异。

研究表明，HbA1c水平的高低与2型糖尿病患者的脑白质结构的改变存在相关性，这可能表现为白质微小损伤、扩散张量成像参数异常以及整体脑白质体积减小等［27-29］。高HbA1c水平使得大脑神经网络连通性受损，这可能导致不同脑区之间的通信异常，从而影响认知功能和神经系统疾病风险［30］。长期的高血糖状态可诱导炎症过程，从而引起脑白质炎症和纤维化［31］。

动态血管自旋标记（vascular spin labeling，ASL）技术是一种用于评估脑部血流的无创成像方法，它在2型糖尿病患者中的应用正在不断发展，并取得了一些进展。ASL技术能够辅助检测2型糖尿病患者的脑部血流异常改变。有研究发现，2型糖尿病患者在休息状态下的全脑血流可能较正常人群偏低；该研究不仅仅观察到2型糖尿病患者在任务激活状态下的脑活动和血流改变，还发现高HbA1c水平与较低的脑血流灌注有关［32］。高HbA1c水平表示长期的高血糖水平，可能导致血管内皮功能异常、微血管损伤和血液流变学的改变，从而影响患者脑血流［33］。良好的血糖控制可能与更好的脑血流和较好的认知功能相关；良好的血糖控制可以减少血管内皮损害和炎症反应，从而改善脑血流灌注和认知功能［34］。

尽管ASL技术在2型糖尿病患者中的应用有一定的进展，但仍存在一些挑战和限制。例如，ASL技术相对于其他成像方法［如功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）］具有较低的信号噪音比和较低的空间分辨率。此外，2型糖尿病患者往往存在多种心血管风险因素，如高血压、高血脂等，这些因素可能对ASL成像结果产生干扰。

fMRI

fMRI作为一种无创条件下可以检测大脑功能活动的磁共振技术手段，应用广泛。2型糖尿病患者在任务相关的fMRI试验中表现出认知功能下降，如工作记忆、执行功能和多任务处理能力。神经元之间的连接形成了大脑的功能网络，研究人员使用网络分析方法探索2型糖尿病患者的大脑功能连接特征。研究发现，2型糖尿病患者在静息状态下显示出大脑网络连接的异常，如功能连接减少或重塑［35］。神经可塑性是大脑适应和学习的基础。一些研究使用fMRI技术评估2型糖尿病患者的脑可塑性，发现存在异常的神经适应和学习能力。有干预性研究探讨了通过改善血糖控制来修复2型糖尿病患者脑功能异常的可能性，结果显示，改善血糖控制后患者脑功能改善［36］。

脑电图（electroencephalogram，EEG）

EEG可以提供关于大脑电活动的信息。研究发现，2型糖尿病患者在静息状态下表现出EEG的异常，如频谱功率的改变和连通性的降低［37］。这些异常可能反映了大脑网络的异常功能连接。血糖控制与EEG变化的关系：一些研究探讨了血糖控制水平（以HbA1c为指标）与EEG参数之间的关系，结果显示，较差的血糖控制可能与更明显的EEG异常相关［38］。干预效果的研究：一些干预性研究探讨通过改善血糖控制来修复2型糖尿病患者EEG异常的可能性。这些研究显示了改善血糖水平后EEG改善［39］。

研究限制和未来方向

当前的研究还面临一些限制，具体如下。⑴观察性研究设计：大多数相关研究采用观察性设计，无法确定因果关系。这意味着我们不能确定高HbA1c水平是否直接导致脑结构改变，或只是与其他因素相关。⑵研究样本的异质性：不同研究中使用的样本特征（例如年龄、疾病持续时间、治疗情况等）可能存在差异，这可能会影响研究结果的一致性和可靠性。此外，许多研究是小样本研究，样本量不足可能限制了结果的泛化能力。⑶血糖控制的影响：孤立地使用单个HbA1c值来评估血糖控制可能对结果产生影响。血糖控制的长期趋势和血糖波动性等因素对于脑结构的影响可能更加复杂，但目前的研究很少涉及这些因素。⑷生物学机制的不明确性：虽然有一些研究提出了潜在的生物学机制，解释了高HbA1c与脑结构变化之间的联系，但目前仍未达成共识。需要进一步试验和基础研究来揭示这些机制。⑸影像学技术的限制：影像学技术在评估脑结构和功能时具有一定的局限性。例如，MRI可能无法捕捉到微小的脑结构改变，而fMRI和EEG可能受到噪音和个体差异的干扰。

在研究2型糖尿病患者脑结构与HbA1c的关系方面，未来有几个可能的展望和发展方向。首先，更多的长期追踪研究是必要的。目前，大部分研究是横断面研究，一次性测量大脑结构和血糖水平之间的关系。然而，由于糖尿病是一个慢性疾病，需要进行长期的追踪研究来评估HbA1c水平对大脑结构变化的长期影响。这样的研究可以提供更加可靠和全面的证据，帮助我们更好地理解这两者之间的关系。其次，研究可以探索潜在的生物学机制。目前，我们对于高HbA1c水平与大脑结构变化之间的生物学机制了解还不够清晰。进一步的研究可以探索炎症反应、氧化应激、神经递质系统的异常等因素在其中的作用。深入了解这些机制可以为发展新的治疗策略提供重要线索，以保护患者的大脑健康。此外，研究可以结合其他生物标志物的测量来更全面地评估糖尿病与脑结构之间的关系。除了HbA1c，还有其他血糖控制相关的生物标志物，如空腹血糖和血糖波动性。将这些指标与大脑结构变化进行关联分析，可以提供更多维度的了解，进一步揭示糖尿病对大脑的影响。最后，将研究结果应用于临床实践也是未来的方向之一。如果研究确实发现高HbA1c水平与大脑结构变化之间存在关联，那么我们可以利用这些发现来改进糖尿病患者的治疗和管理策略。

基于影像学技术的研究为我们提供了了解2型糖尿病患者脑结构和功能变化的机会。2型糖尿病对大脑结构和功能产生不利影响。未来的研究可以通过优化方法学设计、增加样本量和使用多模态影像学方法来进一步探索2型糖尿病患者脑结构与HbA1c之间的关系。这将有助于我们更好地理解2型糖尿病对大脑的影响，并为临床实践提供更具针对性的干预和治疗策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明孙春燕：设计思路，起草文章，文献分析；林晓青：文献检索，文献阅读总结；夏新建：修改文章，文献分析，对文章的知识性内容作批评性审阅；杨英亮：核对校正，对文章的知识性内容作批评性审阅