清热解毒法在恶性肿瘤治疗中的临床应用

王俊壹， 李柳， 余成涛， 张钦畅， 孙东东， 程海波，3

（1.南京中医药大学附属医院肿瘤内科，江苏南京 210029；2.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏南京 210029；3.南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210023；4.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院，江苏南京 210023）

癌毒病机理论是目前中医肿瘤领域最具有代表性的病机学说之一，该病机学说提出了以“癌毒”为核心的肿瘤发生发展的病机演变规律，根据癌毒兼夹病邪的不同，将癌毒分为郁毒、风毒、热毒、湿毒、痰毒、瘀毒、寒毒，并提出理气解毒法、祛风解毒法、清热解毒法、祛湿解毒法、化痰解毒法、祛瘀解毒法、温阳解毒法、以毒攻毒法等8种抗癌解毒法[1-2]。其中，清热解毒法作为重要的抗癌解毒法之一，其形成与发展的历史久远，在恶性肿瘤治疗中的应用也较广泛。以下基于癌毒病机理论，结合现代医学研究，探讨肿瘤的“热毒”中医病机内涵，阐述清热解毒法在恶性肿瘤治疗中的具体应用，以期提高中医药辨治恶性肿瘤的临床疗效。

1 清热解毒法用治肿瘤的中医理论基础

清热解毒法源于传统中医“清法”和“解毒法”。“清法”为中医传统八法之一，是指清热法，尤其是指清脏腑之热，即如《素问·至真要大论》所言：“治寒以热，治热以寒”；“热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦，以酸收之，以苦发之”。中医文献中有关“解毒”的记载可追溯至《金匮要略》的“凡煮药饮汁，以解毒者”和《华氏中藏经》的“活尿血，开拥塞，解毒，治一切热病，风气，脚毒，蛊毒”。“清热”与“解毒”两法相合而论初见于《金匮要略》的阳毒为病论中，明确论述则见于唐代孙思邈《千金方》的“凡除热解毒，无过苦酢之物”及其《银海精微》的“治肝胆得热火邪为病，用清热解毒”。清代雷丰在《时病论》中专列清热解毒法，认为该法用于“治温毒深入阳明”，并解释“此法治温热成毒，毒即火邪也，温热既化为火，火未有不伤津液者，故用银、翘、绿豆以清其火而解其毒”。

金元时期的刘完素主张将清热解毒法运用于肿瘤治疗中。刘完素以火热立论，治疗力主寒凉清热，其将“火热论”与肿瘤病的发生发展联系，主张肿瘤的病机为“湿热毒聚，热久成瘤”，提出“治热四法”，形成了采用清热解毒法治疗肿瘤的思想。朱丹溪在《金匮钩玄》中论述“膈噎乃翻胃之渐”，将噎膈分血虚、气虚、有热、有痰4 种证型，并指出“热以解毒为主”，其所述噎膈与现代所述的食管癌类似。明代李时珍所著《本草纲目》为中医治疗肿瘤提供了丰富的药物。有学者整理统计《本草纲目》主治项下载有肿瘤相关病症病名的中药，发现所选药物的药性主要为寒凉性[3]。2010 版《中华人民共和国药典：一部》共收载功能与主治为清热解毒的中药材有72 种，经文献检索发现其中45 种已报道具有抗肿瘤活性[4]，客观反证了清热解毒法在中医肿瘤临证中的实用性。

中医理论中，清热解毒法是指采用清热邪、解热毒的方药以治疗里热盛证或里热所致的痈疮、疖肿疔毒、斑疹等病症的治法[5]。清热解毒法为中医肿瘤抗癌解毒法之一，是指主要运用具有清热凉血、抗癌解毒功效的药物组方，以治疗肿瘤热毒的治法。中医肿瘤清热解毒法所针对的“热毒”是广泛存在于各种恶性肿瘤中的重要病理因素，由癌毒与热邪相互搏结、胶着而成。癌毒与热邪胶结而成为有机整体，可引起机体相应的病理变化，共同参与肿瘤的发生发展。癌毒与热邪可相互化生。癌毒在热邪等多种病邪壅盛的基础上产生，可进一步损伤脏腑、阻滞气机，日久郁而化热，酿生热毒。中医肿瘤学的“热毒”是具有新特质的复合病机证素，表现出癌毒和热邪的双重性质与特点，正如国医大师周仲瑛所言：“毒因邪而异性”。“毒”作为一类致病因素具有明显的邪气从化性，非孤立而为之，乃邪气从化于机体和周围环境的状态而成[6]。此外，热毒亦是癌毒本身的重要属性，癌毒病机理论认为癌毒致病每易从阳化热，故若从寒热阴阳属性来辨癌毒，应将其归属热毒、阳毒[7]。

2 清热解毒法在肿瘤治疗中的应用

2.1 辨证应用：基于肿瘤热毒病机的辨识应用清热解毒法

与八纲辨证、脏腑辨证、卫气营血辨证等传统中医辨证方法不同，癌毒病机理论认为，肿瘤的中医临床辨证应首重病机，倡导以病机为核心、以病机证素为单元构建辨证论治新体系。癌毒病机辨证适用于肿瘤多种病邪复合交错、病势杂呈多变、病期冗长迁延的疾病特征。

癌毒是导致肿瘤发生发展的关键病机，只要肿瘤形成，体内必然存在癌毒，但在不同肿瘤或者同一肿瘤的不同时期，癌毒与不同病邪常兼夹为患。清热解毒法适用于癌毒与热邪胶结形成的肿瘤热毒病机。临床可以根据“特异症”“可见症”和“相关舌脉”辨识肿瘤的热毒病机[8]。辨识肿瘤热毒病机的特异症如下：癌性发热，局部肿块灼热肿痛，面赤，口苦口干，咯痰色黄黏稠，吐血、咯血、衄血、便血或尿血，大便秘结，烦躁。辨识肿瘤热毒病机的可见症如下：口舌生疮，齿龈肿痛，小便短赤，咳而气急，女子带下色黄，小腹胀痛等。辨识肿瘤热毒病机的舌脉特征如下：舌苔黄腻或燥黄，舌质红，脉滑数或弦数。其中特异症是辨识肿瘤热毒病机的主要依据，遵循“但见一症便是，不必悉具”原则。针对肿瘤的多重复杂病机，治疗往往使用复法大方，清热解毒法在多种治法中的权重则依据热毒在肿瘤复合病机证素中的主次、在整体病势演变中的作用而定。

2.2 辨病应用：基于现代肿瘤的病理本质特征应用清热解毒法

由于肿瘤的复杂性，单纯宏观辨证往往无法正确认识疾病的本质，从而影响治疗的精准性。此外，肿瘤病程较长，部分阶段可能出现“无证可辨”的情形，常规辨证手段难以施展，故需结合现代医学研究进行辨病治疗。清热解毒法在肿瘤中的辨病应用包括两方面：一是结合现代医学关于肿瘤微观病理的认识深化热毒病机内涵，从而扩大清热解毒法的实际应用范围；二是针对不同类型的肿瘤应用不同的清热解毒药物，以加强对主病脏腑的针对性。

肿瘤细胞比正常细胞生长迅速、代谢旺盛的状态类似于热毒表现出的阳气过盛的致病特征，即所谓“阴静阳躁，阳生阴长”。同时肿瘤细胞周围普遍存在炎性微环境，其内具有的大量炎性细胞、炎症因子、趋化因子与热毒表现出的炎热、升腾特性相似[9]。实验研究表明，多种清热解毒类中药成分具有抑制肿瘤细胞增殖、改善肿瘤炎性环境的作用[10-11]。可见，热毒内郁属于肿瘤的共性病机，清热解毒是肿瘤的共同治法[12]。

依据药物归经理念、临床经验和现代药理学研究成果可辨肿瘤类型，从而选择清热解毒药物。如针对肺癌的清热解毒药常用泽漆、猫爪草、肿节风、鱼腥草、冬凌草；治疗鼻咽癌的清热解毒药常用马勃、山豆根；治疗胃癌的清热解毒药常用白花蛇舌草、半枝莲、藤梨根、龙葵、蟾皮等；治疗肠癌的清热解毒药常用白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇、红藤、白头翁、藤梨根等；治疗乳腺癌的清热解毒药常用天葵子、漏芦、白毛夏枯草、蒲公英、紫花地丁等。相同类型的肿瘤可选多种清热解毒药，但实际使用时不可盲目堆砌，需结合中药的多重功效进行精选，达到一药多用之妙。

2.3 分期应用：基于肿瘤分期应用清热解毒法

辨期用药是根据正常的生理周期或疾病的发展阶段和病理变化用药。如果说“辨证用药”如一个点的话，则“辨期用药”如一条线贯穿于整个疾病的治疗始终[13]。肿瘤病情复杂多变，患者往往随病理分期不同、治疗手段差异而具有动态性变化的阶段性证候特点，需结合辨期治疗。机体邪正盛衰随着肿瘤分期的不同而变化，清热解毒法适用于肿瘤早中期患者正气未弱、尚耐攻伐之时，此阶段应积极主动祛邪以抗癌。同时有研究表明，肿瘤分期与中医证型密切相关，如结直肠癌Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ期患者多见气滞血瘀证、湿热蕴结证，其中Ⅰ~Ⅱ期患者更多见湿热蕴结证[14]，宜施以清热解毒利湿之法。再如根据干预措施的不同，肿瘤治疗过程可分为治疗期（如手术期、化疗期、放疗期等）以及治疗间歇期。化疗期间部分患者用药时可能出现类似“阳热火毒”表现，如症见静脉肿胀、触之有条索感、焮热疼痛等化疗相关性血管炎症，或见斑疹显现、黏膜溃疡等皮肤黏膜炎症时，当从清热解毒立法，以减轻阳热属性的化疗药物的毒副反应，提高患者对化疗的依从性。随着化疗的推进，药物可损伤人体正气，在化疗间歇期，患者常出现倦怠乏力、头晕心慌、食少纳呆等气血亏耗、脾胃虚弱之象，此时不宜再用清热解毒法，否则易犯“虚虚”之戒。

2.4 辨体应用：基于体质辨识应用清热解毒法

体质是个体在先天禀赋与后天获得的基础上形成的形态结构、生理功能和心理状态方面综合的、相对稳定的固有特质[15]。辨体论治是指通过对患者的体质的辨析，探究其体质对所患疾病的病因病机中的影响，从而为疾病的治疗和预防提供依据，进而确立相应治法的过程。根据中医阴阳体质的特性，偏阳性体质者具有亢奋、偏热的体质特性，患病后易形成热证、实证。偏阴性体质者素体阳气偏弱，不可一味功伐。显然清热解毒法适用于偏阳性体质的肿瘤患者。偏阴性体质的肿瘤患者即使热象明显也不可一味功伐而滥用清热解毒法，应中病即止。

此外，偏颇体质是部分肿瘤复发转移的高危体质。通过中医体质辨识，有效改善体质的偏颇，有助于防治肿瘤复发与转移。与一般人群无病状态下的辨体养生不同，肿瘤术后患者是在疾病状态下的辨体防复和辨体防变，素体偏阳性者宜清热无疑，且由于肿瘤术后仍有少量癌毒伏藏，故仍需解毒以防止癌毒复萌；而针对肿瘤术后患者辨体调养时，清热解毒法的药物用量、比重均应轻于治疗阶段。

3 清热解毒法治疗肿瘤常用药物举隅

采用清热解毒法治疗肿瘤常用的药物有白花蛇舌草、半枝莲、重楼、天葵子、漏芦、山豆根等。

白花蛇舌草味微苦、甘，性寒，入胃、大肠、小肠经，功专清热解毒、利湿通淋。《广西中药志》载其可“治小儿疳积，毒蛇咬伤，癌肿”。白花蛇舌草的有效活性成分如蒽醌类、黄酮类、环烯醚萜类以及多糖类等均具有较好的抗肿瘤活性[16]，可抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，增强机体免疫力[17]，通过炎症信号通路在“炎-癌”转化过程中发挥重要作用[18]，并能通过降低常见驱动肿瘤的炎症介质如白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，从而调节炎症微环境，减缓肿瘤发展[19]。白花蛇舌草已被广泛应用于消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、骨髓瘤等多种肿瘤的治疗[20]。

半枝莲味辛、苦，性寒，归肺、肝、肾经，具有清热解毒、化瘀利尿的功效。《本草纲目拾遗》记载：“半枝莲饮，清热解毒，散肿消痈。主发背，对口，痈肿，疔疮”。实验研究[21]证实，半枝莲总黄酮可通过抑制NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的表达，改善肿瘤炎性微环境，从而产生抗肿瘤作用。半枝莲广泛用于肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤等的治疗，常与白花蛇舌草相须使用。

重楼味苦，性微寒，有小毒，归肝经，具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊之功。《本经逢原》谓其为“足厥阴经药，能治惊痫疟疾，瘰疬痈肿”。药理研究[22]表明，重楼皂苷粗提取物能显著抑制炎性微环境中的促炎性细胞因子CL-16、CL-17和趋化因子CXCL16的表达，从而抑制肿瘤侵袭和转移。临床常用重楼治疗肝癌、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤等。

天葵子味甘、苦，性寒，归肝、胃经，具有清热解毒、消肿散结的功效。《滇南本草》载其可“散诸疮肿，攻痈疽，排脓定痛，治瘰疬，消散结核……乳岩坚硬如石，服之或散或溃”。天葵子总生物碱的抗肿瘤药效机制，与降低肿瘤炎性微环境中促炎因子TNF-α 及IL-6 的表达，促进转化生长因子β（TGF-β）的表达，干预肿瘤炎性微环境有关[11]。临床常用于乳腺癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌等的治疗。

漏芦味苦，性寒，归胃经，具有清热解毒、消痈散结的功效。《神农本草经》记载其“主皮肤热毒，恶疮疽痔，湿痹，下乳汁，久服轻身益气，耳目聪明，不老延年”。网络药理学研究[23]表明，其可通过调控最常见的炎症相关通路TNF 信号通路，降低细胞因子IL-6 和TNF 水平，从而抑制肿瘤细胞生长。临床常用于胃癌、肺癌、乳腺癌等的治疗。

山豆根味苦，性寒，有毒，归肺、胃经，具有清热解毒、利咽消肿之功。《证类本草》言其“主解诸药毒，止痛，消疮肿毒”。山豆根为鼻咽癌的特色用药。由于咽喉为肺胃之门户，山豆根尤适用于鼻咽癌的热毒上壅证。药理研究[24-25]表明，山豆根生物碱中含量较高的苦参碱和氧化苦参碱在诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡，以及在分化和凋亡基因的调控上表现出一定的作用；山豆根乙醇提取物可降低Lewis肺癌小鼠血清中IL-10、IL-6等的水平，从而干预肿瘤生长。

4 小结

癌毒病机是肿瘤发生发展过程中的核心病机；由癌毒与热邪兼夹形成的热毒普遍存在于各类恶性肿瘤中，属于共性病机之一。清热解毒法作为祛邪抗癌第一大法[26]，在中医肿瘤治疗中具有举足轻重的地位。无论从临床疗效还是从现代药理学研究结果来看，清热解毒类药物在各类肿瘤治疗中均表现出较强的作用[27]，其应用广泛。针对肿瘤患者病情的复杂多变，中医治疗可采用辨证、辨病、分期、辨体相结合的多元化诊疗模式。若肿瘤患者热毒证候明显，辨证应用清热解毒法无疑；若热毒不明显或无证可辨，结合现代医学研究成果考虑肿瘤患者体内常存在微观“热”象，在不违背整体遣方用药原则下，亦可辨病应用清热解毒法以发挥抗癌祛毒之效。但清热解毒法本质属于攻法，无论是辨证或辨病应用时均应始终以患者正气强弱为重要考量因素，结合具体肿瘤分期、体质因素方可攻邪而不伤正。一般来说，清热解毒法更适用于肿瘤早中期正气未弱、尚耐攻伐的偏阳性体质的患者，而肿瘤晚期患者应用清热解毒法时尤需重视体质特征对治疗的影响；偏阴性体质的肿瘤患者可根据辨证结果应用清热解毒法，而不可盲目辨病应用，同时在清热解毒药的药味、剂量的选择上需根据患者的个体情况。

简而言之，本文论述的辨证、辨病、分期、辨体应用清热解毒法的模式立足于不同层次、不同角度，既相互独立又紧密联系。辨证应用需结合肿瘤患者的四诊信息和病机证素，强调了清热解毒法运用于肿瘤热毒证的普遍性；辨病应用结合现代肿瘤的病理本质特征，突破了清热解毒法仅用于宏观热毒证的局限性；分期应用结合肿瘤的全程发展特点，加强了清热解毒法阶段性使用的精准性；辨体应用根据肿瘤患者体质状态“因人制宜”，体现了清热解毒法应用过程中的个体性。4种辨治模式当相互参照、综合运用，方可充分发挥清热解毒法在恶性肿瘤治疗中的作用，更好地展现其临床疗效。