消痔灵注射液治疗内痔Meta分析※

张婷婷,史学文,庄浩岩

(1.山东中医药大学,山东济南 250355；2.山东中医药大学附属医院,山东济南 250014)

痔疮是肛肠科的常见疾病之一,常表现为出血、肿胀、脱出、疼痛等症状[1]。由于便秘,久坐少动,排便时长时间看书、看报等不良的生活及饮食习惯,痔疮发病率持续升高,同时呈现年轻化趋势[2]。对于无症状的痔疮,多数人会选择药物治疗,但是对于出血、痔核脱出并伴有严重并发症的痔疮仍然以手术治疗为主[3]。痔疮切除术被广泛应用于脱垂或出血性内痔的治疗,但由于对术后疼痛的过度恐惧及可能出现的其他并发症,患者往往不愿接受手术。微创治疗作为一种传统手术的替代疗法,被引入痔疮的治疗中[4]。吻合器痔上黏膜环切术(procedure for prolapse and hemorrhoids,PPH)与硬化剂注射术是临床常用的微创手术,本研究在广泛搜集文献的基础上进行Meta分析,并结合国内外对硬化剂注射的研究进展,综合评价消痔灵注射液治疗内痔的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型。随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。②研究对象。符合内痔或混合痔的临床诊疗标准[5],个人基本情况如年龄、性别等不限。③干预措施。治疗组采用消痔灵注射术,注射部位为内痔或混合痔的内痔部分,注射步骤、每个点注射剂量不作要求；对照组采用PPH 术治疗内痔或混合痔的内痔部分,器械规格不限。手术前的护理、手术的麻醉方式、手术后的护理均不做具体要求。若患者同时伴有外痔,先将外痔部分进行切除。④结局指标。本研究的结局指标包括总有效率,术后疼痛、出血、肛门狭窄、尿潴留、感染发生率,住院时间,住院费用,以上指标只要包含1项即可纳入。

1.2 排除标准 会议论文；重复发表的文献；结果指标不完善；未获取全文的文献。

1.3 文献检索策略 检索Pub Med、Web of Science、Library of Congress、中国生物医学文献服务系统、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wan Fang)、维普中文科技期刊数据库(VIP),检索时限为建库至2022年10月。关键词包括xiaozhiling、hemorroid、消痔灵、PPH、吻合器痔上黏膜环切、混合痔、内痔。

1.4 文献筛选及资料提取 将检索到的文献导入Note Express软件进行管理,由2名研究者独立查看并筛选文献。在筛查过程中,若2位研究者产生不同意见,则通过更高一级专业人员决定。初步筛选结束后,进一步阅览全文决定能否纳入本研究。明确最终纳入本研究的文献,提取文献及样本基本信息,使用Microsoft Excel软件进行制表。提取对象涉及:①文献的来源、发表时间、作者信息；②纳入样本的基础资料,包括样本量、性别、年龄、干预方法等；③结局指标及具体数值；④分组方法。

1.5 偏倚风险评价 以Cochrane手册推荐的“偏倚风险评估工具”作为标准,2名研究者独立完成偏倚风险评价。若2名研究者产生不同意见,则通过更高一级专业人员决定。评价内容包括:①选择性偏倚:随机序列的产生；②选择性偏倚:随机序列的分配潜藏；③实施偏倚:研究者和受试者采用何种盲法；④测量偏倚:结果评价者盲法的选择；⑤磨损偏倚:结果数据是否完整；⑥报告偏倚:是否存在选择性报告；⑦来源于其他方面的偏倚。每项均以“低风险”“高风险”和“不清楚”进行判断,“低风险”是指研究使用的方法准确或未影响结果,“高风险”是指研究使用的方法不准确并在结果中出现误差,“不清楚”是指文章中没有明确说明,不能进行判断。

1.6 统计学方法 使用Rev Man 5.3软件进行统计分析。利用Ⅳ算法进行计算,二分类变量、连续变量、测量单位不同的连续型变量分别采用相对危险度(RR)、均数差(MD)、标准化均数差(SMD)进行分析统计,均统计P值及95%置信区间(95%CI)。I2区分异质性大小,使用Cochrane'sQ检验作为检验方法,固定效应模型使用条件为P＞0.1且I2＜50%,随机效应模型使用条件为P＜0.1且I2＞50%。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初筛获得1 406篇文献,阅读文献全文后最终纳入11篇文献。纳入文献均发表于中文期刊。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入11项[6-16]研究,涉及1 456例样本,其中消痔灵注射液组725例,PPH组731例；共有男性患者616例,女性患者840例；患者年龄17～84岁；单篇文献样本量最大150例,最小34例。所有研究对象均符合内痔或混合痔的临床诊疗标准,混合痔患者可先行切除混合痔中的外痔部分,对内痔部分实行消痔灵注射液或PPH 术,纳入研究的具体信息见表1(见81页)。

表1 消痔灵注射波治疗内痔纳入研究的基本信息

2.3 偏倚风险评价结果 11项纳入研究中有3项[6-7,9]采用随机数字表法,认定为“低风险”,6项[8,10,12-14,16]采用随机分组,但未报道具体随机方法,认定为“不清楚”,2项[11,15]研究按照手术方案分组,认定为“高风险”。纳入的研究报告均数据完整,无选择性报告事件,磨损偏倚及报告偏倚均认定为“低风险”。其余风险评价项目因未报道均被认定为“不清楚”。见图2。

图2 消痔灵注射液治疗内痔文献的偏倚风险评价结果

2.4 Meta分析结果

(1)总有效率 7 项[6-7,8-11,16]研究报告了总有效率,研究间存在高异质性(I2=52%,P=0.05),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,两组患者治疗总有效率比较,差异无统计学意义[RR=1.01,95%CI(0.97,1.06),P=0.51]。见图3。

图3 消痔灵注射液治疗内痔的总有效率Meta分析森林图

(2)术后疼痛发生率 共4项[6,10,15-16]研究报告了术后疼痛发生率,各研究间无显著异质性(I2=30%,P=0.23＞0.05),使用固定效应模型。Meta分析结果显示,两组患者术后疼痛发生率比较,差异有统计学意义[RR=0.48,95%CI(0.33,0.70),P=0.000 2]。见图4。

图4 消痔灵注射液治疗内痔的术后疼痛发生率Meta分析森林图

(3)术后出血发生率 共3 项[6,15-16]研究报告了术后出血发生率,各研究间无显著异质性(I2=0%,P=0.42＞0.05),使用固定效应模型。Meta分析结果显示,两组患者术后出血发生率比较,差异有统计学意义[RR=0.07,95%CI(0.02,0.24),P＜0.000 1]。见图5。

图5 消痔灵注射液治疗内痔的术后出血发生率Meta分析森林图

(4)术后肛门狭窄发生率 3项[6,11,13]研究报告了术后肛门狭窄发生率,各研究间无显著异质性(I2=33%,P=0.22＞0.05),使用固定效应模型。Meta分析结果显示,两组患者术后肛门狭窄发生率比较,差异有统计学意义[RR=0.25,95%CI(0.07,0.87),P=0.03＜0.05]。见图6。

图6 消痔灵注射液治疗内痔的术后肛门狭窄发生率Meta分析森林图

(5)住院费用 共5 项[6,9-12]研究报告了住院费用,研究间异质性较大(I2=100%,P＜0.000 1),使用随机效应模型。Meta分析结果显示,两组患者住院费用比较,差异有统计学意义[MD=-3 729.54,95%CI(-4 519.74,-2 939.35),P＜0.000 1]。见图7。

图7 消痔灵注射液治疗内痔住院费用Meta分析森林图

(6)术后尿潴留发生率 共6项[9-12,15-16]研究报告了术后尿潴留发生率,研究间异质性较大(I2=87%,P＜0.000 1),使用随机效应模型。Meta分析结果显示,两组患者术后尿潴留发生率比较,差异无统计学意义[RR=0.98,95%CI(0.30,3.24),P=0.98]。见图8。

图8 消痔灵注射液治疗内痔的术后尿潴留发生率Meta分析森林图

(7)术后感染发生率 共3项[6,12-13]研究报告了术后感染发生率,研究间无显著异质性(I2=0%,P=0.63＜0.05),使用固定效应模型。Meta分析结果显示,两组患者术后感染发生率比较,差异无统计学意义[RR=1.22,95%CI(0.36,4.18),P=0.75]。见图9。

图9 消痔灵注射液治疗内痔的术后感染发生率Meta分析森林图

(8)住院时间 共6项[8-10,12-14]研究报告了住院时间,研究间异质性较大,(I2=100%,P＜0.000 1),使用随机效应模型。Meta分析结果显示,两组患者住院时间比较,差异无统计学意义[MD=0.73,95%CI(-2.64,4.10),P=0.67]。见图10。

图10 消痔灵注射液治疗内痔的住院时间Meta分析森林图

3 讨论

肛垫学说提出,肛垫发生病理性改变和异常移位后就称之为痔,由此提出痔的治疗目标是解除症状,而非消除痔体,应尽可能保留痔组织,控制手术范围,减少创伤。在这一共识之下,微创治疗的概念应运而生,微创手术以更小的创面和更少的手术并发症迅速在临床广泛应用。PPH 术通过切除一圈直肠黏膜和黏膜下层组织可以将重度及环形脱出的内痔彻底切除,但继发性出血、吻合口狭窄、感染等术后并发症频发；硬化剂注射术由于简单易操作、术后并发症少,在临床应用中一直备受好评。

中医学“酸可收敛、涩可固脱”是消痔灵注射液的理论基础。消痔灵是由五倍子、明矾等组成的水溶性注射液。五倍子具有抗菌抗炎的作用,有效成分鞣酸能够浓缩凝固多种蛋白酶,诱导凝血反应,活化胶原蛋白能够加速创面修复[17]。明矾中的硫酸钾铝游离出的铝离子能够收缩小血管,可以将黏膜下组织纤维化,使血管凝固,起到止血作用[18]。消痔灵中其他化学成分还包括甘油、低分子右旋糖酐、亚硫酸氢钠等,在各种成分相互作用下,使痔疮中的血流快速终止,对组织起到萎缩、粘连、固定的作用,从而止血和减小痔疮,以达到硬化治疗的目的[19]。

本研究通过Meta分析,系统评价消痔灵注射液治疗内痔的临床疗效,结果显示,两种手术方法的治愈率没有统计学差异,表明两者都能有效治疗痔疮；两种手术方法在术后尿潴留、术后感染及住院时间方面没有统计学差异；与PPH 术相比,消痔灵注射术可以有效降低患者术后疼痛,减少出血、肛门狭窄等并发症的发生率。其原因可能是消痔灵注射术不会造成明显创面,药物通过使局部血管产生无菌性炎性反应,使周围组织纤维化,避免血管与粪便直接摩擦,减少了术后出血和疼痛[20]。PESCATORI M 等[21]指出,36.4%的痔疮患者在PPH 术后至少发生1次不良事件,如出血、尿潴留、疼痛等,同时手术器械价格较高。日本学者TOKUNAGA Y[4]对940例患者进行硫酸铝钾硬化剂注射术治疗,148 例患者进行PPH术治疗,注射术组仅有16例(1.7%)发生术后疼痛,说明硬化剂注射术能够有效减轻术后疼痛。虽然大多数痔疮也包括外痔部分,但痔疮切除术和硬化剂注射联合治疗可以减少切除量,从而减少疼痛和肛门狭窄等并发症的发生,缩短住院时间和伤口愈合时间,帮助患者更快地恢复正常生活[22]。韩国学者LIM S W[23]提出将硬化剂注射疗法与痔切除术结合起来,先切除外痔或不适合注射的部分再进行注射,能够有效减少痔切除术带来的并发症。

关于消痔灵注射液治疗内痔的复发率,本研究所纳入文献并未提及,其原因可能有以下两方面:①随访时间较短,纳入研究的文献术后随访时间最长1年,最短仅1个月；②纳入文献较少,可能存在一定的发表偏倚。经检索发现有关消痔灵注射液治疗痔疮的Meta分析两篇,其主要是针对消痔灵注射液联合外剥内扎术、消痔灵注射液联合自动套扎术治疗混合痔的临床疗效进行分析。综上所述,本研究的优势主要体现在以下几个方面:①本研究的检索较全面,从3个英文数据库、4个中文数据库中进行检索；②将消痔灵注射液与PPH 手术进行单独对比,综合评价两种手术方式的临床疗效；③本研究从有效率、术后并发症、住院时间及费用等多个方面分析消痔灵注射液与PPH 治疗内痔的临床疗效,较为全面地对消痔灵注射液的临床应用价值进行了评估。此外,本研究也存在以下局限性:①纳入研究以小样本试验居多,在分配隐藏、盲法等方面均未报告,存在选择性及实施偏倚；②纳入研究均为公开发表的中文文献,可能存在过高估计疗效的情况,存在一定的发表偏倚；③纳入的研究对象均为中国人,这可能与中药制剂的使用地域特点有关,使研究结果的推广应用具有一定的限制性。基于以上局限性,提出如下建议:①设计临床试验时,采用多中心RCT,重视试验研究的质量,保证结果的科学性、真实性；②提前注册临床试验,避免选择性报告；③使用行业内推行的统一的疗效标准。