真武汤合防己黄芪汤皮肤给药治疗癌性腹水的临床观察※

李阳,张洽淳,钟悦,王济国,冯婧宇,张晶,黄国栋,莫潘艳

(1.广东省深圳市宝安区中医院,广东深圳 518100；2.四川省自贡市第一人民医院,四川自贡 643000)

癌性腹水是指由恶性肿瘤引起的腹腔内液体的异常积聚,是晚期恶性肿瘤常见的并发症,临床主要表现为腹胀、腹痛、尿少、水肿等[1-2]。癌性腹水的出现提示患者预后极差,预期生存期从确诊之日起计算仅有20周左右[3]。目前,临床治疗癌性腹水的方法较多,可分为全身治疗和局部治疗两类,全身治疗包括全身化疗、应用利尿剂、纠正电解质紊乱、静脉营养支持、中药内服等,局部治疗包括腹腔穿刺引流、腹腔热灌注化疗、腹腔内注药、针灸、中药外治等,旨在减少腹水量及抑制癌性腹水生成。在诸多中医疗法中,中药外敷疗法在治疗癌性腹水方面具有独特优势。本研究团队将真武汤合防己黄芪汤制成中药贴膏,通过皮肤给药的形式治疗癌性腹水患者65例,取得显著疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年12月在深圳市宝安区中医院肿瘤科住院的癌性腹水患者65例,其中男37 例,女28 例,年龄24～85 岁,平均(58.06±11.82)岁,癌症类型:肝癌18 例,卵巢癌10例,结肠癌8 例,胃癌6 例,乳腺癌5 例,直肠癌4例,肺癌4例,膀胱癌2例,胰腺癌2例,食管癌、宫颈癌、胆囊癌、十二指肠癌、尿路上皮癌、骨髓纤维化各1例。本研究经深圳市宝安区中医院医学伦理委员会审批通过(伦理审批号:KY-2018-001-01)。

1.2 诊断标准 参照《良、恶性腹水鉴别诊断的参考意见》中恶性腹水的诊断标准制定[4]。经病理组织学、细胞学或影像学检查证实为恶性肿瘤且伴有恶性腹腔积液,其中恶性腹腔积液为细胞学检查,即以腹水中找到癌细胞为金标准。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；年龄＞18 岁；心、肝、肾脏功能无严重障碍；血常规基本正常,肝肾功能相关指标不超过正常上限的1.5倍；无智力或精神障碍,能准确表达,且具备独立进行症状评价的能力；Karnofsky功能状态评分≥60分,预计生存期≥3 个月；患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 腹部贴敷区域皮肤破溃或存在皮肤感染者；合并严重皮肤过敏性疾病或对贴敷药物成分过敏者；合并严重心脑血管疾患或严重肝肾损害者；合并严重感染者；正在接受放疗或化疗者；依从性较差者。

2 治疗方法

给予真武汤合防己黄芪汤皮肤给药治疗。药物处方:制附片9 g,黄芪10 g,茯苓10 g,赤芍10 g,白术10 g,生姜19 g,防己18 g,大腹皮10 g,甘草片4 g,冰片10 g。上述中药饮片均由我院中药房提供,由我院中药应用中心混匀并粉碎成细粉,过120目筛,用密封袋包装(每50 g为1袋)。治疗时,将1袋中药用清水调成膏状,并加入少量薄荷油调匀,贴敷于受试者腹部,厚度约为5 mm。每日1 次,每次4 h,连续治疗7 d。治疗期间根据患者病情及意愿合并使用基础药物治疗,包括应用呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪等利尿剂,补充白蛋白治疗等。如患者腹水量增加、腹满症状加重需进行腹腔穿刺引流术,则判断为治疗无效,给予腹腔穿刺引流术。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①中医症状评分。参照《中医病证诊断疗效标准》症状分级量化标准,对患者治疗前后腹满、小便短少症状进行积分,具体标准如下。A.腹满。无腹满症状,计0 分；偶有腹满,可进行日常活动,计1分；时有腹满,勉强支持日常活动,计2 分；整日腹满,不能支持日常活动,计3分。B.小便短少。小便正常,计0分；尿量减少,24 h尿量为600～1 000 m L,计1分；尿量明显减少,200 m L≤24 h尿量＜600 m L,计2分；尿量极度减少,24 h尿量＜200 m L,计3分[5]。②平脐腹围。测量患者在治疗前后的平脐腹围。③不良反应发生情况。观察并记录患者在治疗过程中发生皮肤瘙痒、红疹、发热等不良反应的情况。

3.2 疗效评定标准

(1)中医症状积分疗效 基本痊愈:症状积分改善率≥95%；显效:症状积分改善率≥70%且＜95%；有效:症状积分改善率≥30%且＜70%；无效:症状积分改善率＜30%。症状积分改善率=[(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分]×100%。总有效率=(基本痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

(2)癌性腹水消退疗效 将腹水消退程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个级别。Ⅰ级:腹水完全消退,B 超检查提示腹水阴性,稳定3个月以上；Ⅱ级:腹水大部分消退,临床体检有轻度移动性浊音,B超检查提示少量腹水；Ⅲ级:腹水有所消退,平脐腹围缩小3 cm 以上。将符合Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的病例判定为有效,不符合则判定为无效。

3.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件处理数据。计量资料符合正态性及方差齐性时,以均数±标准差(x±s)表示,采用配对样本t检验；不符合正态分布及方差齐性时,以中位数(下四分位数,上四分位数)[M(Q1,Q3)]表示,采用Wilcoxon检验,多组计量资料采用Kruskal-Wallis检验,如差异存在统计学意义,再行Mann-WhitneyU检验进行两两比较。所有统计检验均采取双侧概率,检验水准均取α=0.05,P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 结果

(1)中医症状积分比较 治疗后,65例患者腹满症状积分为[1.00(0.00,1.00)]分,低于治疗前的[1.00(1.00,2.00)]分；小便短少积分为[0.00(0.00,0.00)]分,低于治疗前的[0.00(0.00,1.00)]分,差异均有统计学意义(P＜0.05)。

(2)平脐腹围比较 治疗后,65例患者平脐腹围为(85.09±7.63)cm,低于治疗前的(87.02±7.72)cm,差异均有统计学意义(P＜0.05)。对病例数占总样本量10%以上的癌症类型进行分析,其中肝癌18例,卵巢癌10例,结肠癌8例,以上3类癌症患者治疗前后平脐腹围差值比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

(3)中医症状积分疗效 65例患者中,基本痊愈11例,显效3例,有效29例,无效22例,总有效率为66.15%(43/65)。

(4)癌性腹水消退疗效 65例患者中,癌性腹水消退有效17例(Ⅰ级0例,Ⅱ级8例,Ⅲ级9例),无效48例,有效率为26.15%(17/65)。

(5)不良反应发生情况 治疗过程中,65例患者均未出现皮肤瘙痒、红疹、发热等不良反应。

4 讨论

癌性腹水的形成机制复杂,主要包括以下几类:①肿瘤阻塞膈下淋巴管,淋巴系统回流障碍,导致液体潴留于腹腔；②肿瘤侵袭腹膜或肠壁,致使血管内皮细胞受损,血管通透性增加,引起渗出液增多；③患者有低蛋白血症,血浆胶体渗透压降低,产生腹水；④患者有门静脉癌栓,合并门静脉高压,产生腹水[6]。

癌性腹水属于中医“鼓胀”“痰饮”范畴,是中医“风、痨、鼓、膈”四大难症之一。中医认为鼓胀病机为肝、脾、肾三脏受损,气滞血结,而致水液停留腹中[7]。本病病性属邪实正虚,常见气血阴阳亏耗、气滞痰瘀等证,临床治疗以温阳利水、行气化瘀散结为主。近年来,众多医家对腹部外敷中药治疗癌性腹水进行了诸多探索。如张锋利等[8]应用龙蝎消水膏外敷联合腹腔热灌注化疗治疗癌性腹水,其中龙蝎消水膏应用了较多的虫类药物及攻下逐水药物,体现消瘤、解毒、利水的治疗思路。彭靖淇等[9]研究发现,温阳利水方外敷能提高晚期癌性腹水患者的机体免疫功能。魏国强等[10]选取生马钱子、防己、细辛、芥子等药物与其他峻下逐水类药物制成中药逐水复方,并外敷于恶性腹水患者脐部,研究结果显示中药逐水复方可以改善患者临床症状,增加尿量,安全性较好。

本研究以真武汤合防己黄芪汤为基础方,方中制附片辛热,入心、肾经,温壮肾阳；黄芪归脾、肺经,健脾补气,利水消肿；白术、茯苓、大腹皮、生姜均能入脾经,白术健脾燥湿,茯苓淡渗利水,大腹皮行气导滞、利水消肿,生姜温胃散寒行水；防己苦泄辛散,入脾、肾、膀胱经,利水消肿；赤芍酸而微寒,敛阴缓急,舒筋止痛,利小便。诸药结合,发挥温阳健脾利水的作用。现代药理学研究表明,冰片能破坏脂质层的排列结构,破坏角质层类脂的氢键,建立药物通过的极性通道,增加流动性,并使皮下毛细血管扩张,发挥透皮作用[11-12]；薄荷油是薄荷中提取的天然挥发油,经皮促渗作用显著,是天然的中药促渗剂[13]。用薄荷油调配上述药物,可促进药物经皮吸收的过程。

本研究结果显示,治疗后,65例患者腹满、小便短少症状积分均低于治疗前(P＜0.05),中医症状疗效总有效率为66.15%(43/65)；65例患者平脐腹围低于治疗前(P＜0.05),不同类型癌症患者治疗前后腹围差值比较,差异无统计学意义(P＞0.05),表明真武汤合防己黄芪汤皮肤给药治疗癌性腹水疗效确切,可以有效改善患者腹满、小便短少症状,缩小平脐腹围,可以应用于不同类型的癌性腹水患者,且外敷用药安全性好,无明显不良反应,值得临床推广,下一步应开展更多的临床试验及实验室研究,深入探讨真武汤合防己黄芪汤皮肤给药在癌性腹水治疗中的作用机制。