绝经后女性盆底及下尿路症状的研究进展

张正望 郑吉琼

女性一生中有三分之一到一半的时间处于围绝经期和绝经后状态。这一时期中,体内生殖相关激素水平出现断崖式下降,并引起泌尿、生殖道及盆底支持结构及功能出现显著的退行性改变。为更好地描述这一时期因雌激素和其他性激素水平降低对女性生殖泌尿系统的广泛影响,北美绝经学会(The North American Menopause Society, NAMS)和国际妇女性健康研究学会(International Society for the Study of Women’s Sexual Health, ISSWSH)于2014 年提出了绝经期泌尿生殖综合征(genitourinary syndrome of menopause, GSM) 这一概念,将其定义为绝经过渡期及绝经后妇女所出现的泌尿生殖道及盆底功能障碍的症状和体征的集合,以此替代既往局限于描述女性生殖道变化的两个名词:外阴阴道萎缩症(vulvovaginal atrophy,VVA)和萎缩性阴道炎(atrophic vagintis)[1]。

GSM被定义为与雌激素和其他性激素减少相关的一系列症状和体征,主要表现为阴道外阴干燥、灼痛、刺激等生殖器症状和性交不适或疼痛等性症状以及尿急、尿痛、复发性尿路感染(recurrent urinary tract infections,rUTI)等泌尿系统症状[1],这些症状可部分或全部出现。GSM是一类慢性进行性疾病,早期干预及长期的规范化管理对于改善症状、提高生活质量具有重要的意义。在我国,这一跨学科的概念并未得到很好地普及和推广。由于缺乏统一的诊疗指南,无论是妇科或泌尿科,对于女性绝经后盆底及下尿路症状的认知仍然局限于本学科知识体系。本文拟从发病机制和治疗选择两方面阐述GSM的研究进展。

一、发病机制

女性生殖道和泌尿道具有共同的胚胎学起源,均起源于富含激素受体的泌尿生殖窦并且在整个生命过程中都对女性性类固醇激素的作用敏感[2]。膀胱三角区、尿道、阴道前庭以及阴道等泌尿生殖道及其周围支持结构如尿道周围组织和盆底肌肉组织内的细胞增殖和成熟均受性激素调节,性激素尤其是雌激素对维持盆底及泌尿生殖道结构和功能至关重要[3]。

雌激素可增加外阴阴道组织中血流量,促进上皮细胞增殖从而保持阴道润滑、增加阴道张力[4]。绝经后循环雌激素水平迅速降低,导致组织中胶原蛋白、弹性蛋白含量减少,上皮变薄、平滑肌细胞增殖受损、结缔组织密度增加,阴道壁失去弹性,导致明显的性交困难、出血、疼痛等[5],阴唇变薄萎缩,尿道口相对突出,易受刺激和创伤。逼尿肌自发收缩幅度和频率增加,膀胱顺应性降低,尿道黏膜变薄、长度缩短、闭合压下降,盆底肌张力下降,引发尿急、尿频、夜尿等膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)以及尿失禁,盆底器官脱垂等[6]。

GSM发展中另一起重要作用的因素为泌尿生殖道微生物群组变化。阴道菌群中的乳酸杆菌可将糖原转化为乳酸和乙酸,降低阴道 pH 值,抑制肠杆菌属等病原微生物增殖,维持阴道微环境稳定[7]。传统观念认为,健康尿液内是完全无菌的,一旦检测出细菌即认为存在尿路感染或无症状性菌尿。但随着16s rRNA高通量测序以及增强量化尿液培养(expanded quantitative urine culture,EQUC)等新技术的成熟,泌尿道微生态研究显示,健康人群泌尿道中同样存在常驻菌群[8],且女性膀胱与阴道中的常驻菌属(乳酸菌属)有明显重叠。循环雌激素的丧失导致乳酸杆菌减少,阴道内pH 值升高,无法维持抑菌的酸性环境,泌尿生殖道微生态平衡被打破,导致rUTI的发生。绝经后女性残余尿较高,导致膀胱内细菌无法完全清除,增加泌尿道感染的风险。残余尿量增加和阴道菌群改变是已知的UTI危险因素。

二、治疗选择

治疗的主要目的是缓解症状、恢复阴道 pH 值和预防 UTI 的复发,最大限度地提高泌尿生殖功能和舒适度。主要包括药物治疗及物理治疗。

1.药物治疗:(1)雌激素:雌激素可以恢复乳酸杆菌和其他保护性菌群,降低阴道 pH 值,改善微生物群,促进上皮增厚和增加阴道弹性,从而保持盆底组织的完整性、弹性和柔韧性[9]。局部阴道内应用较全身补充更常用。低剂量阴道局部补充雌激素是GSM治疗的基础,甚至被认为是金标准。可通过阴道乳膏、软凝胶插入物、阴道内片剂或阴道环等方式应用。能缓解阴道瘙痒、灼热、干燥,改善性体验,降低UTI的频率,还可与抗胆碱能药物联用作为治疗OAB的一线用药,有研究显示对尿失禁也有一定疗效[10]。局部补充雌激素全身吸收极少,偶尔出现头痛、乳房胀痛、恶心等不适,长期观察性研究并未显示阴道雌激素治疗与罹患子宫内膜癌或乳腺癌间存在相关性,与早期乳腺癌病人的复发或死亡风险增加无关[11],因此,局部低剂量激素补充是安全的。有不明原因的绝经后阴道出血的病人建议在使用雌激素之前咨询医生,起始一般使用最低有效剂量的阴道雌激素。(2)脱氢表雄酮 (dehydroepiandrosterone,DHEA) :DHEA是一种内源性类固醇激素,主要由肾上腺皮质分泌,是人体内雌激素和雄激素的前体,到70岁左右时,DHEA在体内的浓度仅为高峰时期的20%～30%,是绝经后所有性激素的唯一来源[12]。普拉睾酮(Prasterone)是一种植物来源的内源性DHEA,可通过阴道内的酶转化为具有生物活性的雌激素和雄激素,已获得FDA批准用于治疗绝经期中度至重度性交困难。一项为期12周的RCT发现,每天 6.5 mg DHEA阴道局部应用可改善GSM 妇女的阴道成熟指数(vaginal maturation index,VMI)、阴道pH 值、性交困难和阴道干涩[13]。最近的研究还显示,DHEA 可以改善轻度至中度急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence,UUI)。DHEA不会引起子宫内膜增厚,安全性高。(3)选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen receptor modulator,SERM) :SERM可改善绝经期女性的阴道pH值和VMI。奥培米芬(Ospemifene)属第三代SERM,是一种雌激素激动剂/拮抗剂,可对雌激素受体产生多种影响,改善阴道结构和pH值,已被FDA批准用于治疗与VVA相关的中至重度性交困难和阴道干燥。研究显示,口服20 周后阴道狭窄、尿道口突出和阴道前庭萎缩等有肉眼可见改善[14]。一项为期12周的研究发现,对有中度至重度VVA和OAB或UUI的绝经后妇女,服用 60 mg奥培米芬可显著改善排尿、尿急和夜尿症状[15],另有报道可缓解经尿动力学检查证实的逼尿肌的过度活动。另一项为期 6 个月的回顾性观察研究中,奥培米芬被证明可以减少rUTI[16]。对子宫内膜的影响小,奥培米芬是雌激素很好的替代品。应注意避免与氟康唑或利福平一起使用,因可能会增加相关不良反应或降低临床效果。(4)阴道睾酮:雄激素在阴道分化以及维持产后结构完整性和功能方面起重要作用。阴道中伤害感受、炎症和黏液分泌均受睾酮调节。一项针对患乳腺癌的绝经后女性的小样本Ⅱ期研究发现,阴道睾酮可以改善性交困难、阴道干涩和VMI,同时不会增加血清雌二醇水平[17]。已有尝试用于治疗外阴阴道疾病,例如硬化性苔藓和前庭痛等。(5)阴道润滑剂和保湿剂:润滑剂和保湿剂是GSM非激素治疗的一线用药,能快速有效缓解轻至中度阴道干燥及性交疼痛,短期效果明显,长期效果尚需观察。润滑剂可以减少性活动期间的摩擦和组织创伤,减少刺激感,提高舒适度;阴道保湿剂通过被组织吸收而补充水分,维持阴道湿润环境,可能还能缓解阴道瘙痒和不适。保湿剂一般较润滑剂的效果更持久。两者可以结合使用,或作为其他疗法的补充,且作为非激素疗法,不适合雌激素治疗的女性可以毫无保留地使用,无需担心雌激素的副作用。润滑剂有多种制剂形式,包括水基、硅基、矿物油基和植物油基等,应选择pH值和渗透压与阴道分泌物尽可能接近的产品,以减少内皮刺激和不良反应。(6)透明质酸(hyaluronic acid,HA):HA是一种在软骨和身体其他软组织中发现的聚合物,可以将水分子释放到阴道组织中,维持组织完整性和水合作用并增加血液供应,可以缓解阴道干燥和性交疼痛,与局部雌激素具有相似的功效。可单独使用或与其他局部保湿剂联合使用,作为非激素类药物,副作用小,耐受性良好,对不适合雌激素治疗且症状不能通过阴道润滑剂和湿润剂缓解的病人来说,HA可能是一个很好的替代品。(7)维生素E:维生素E是一种抗氧化剂,可保护组织免受氧化和细胞损伤。最新一项系统回顾显示,维生素E在缓解GSM症状(刺激、瘙痒、阴道干燥和性交疼痛)方面优于安慰剂,并且使用12周后效果不差于阴道雌激素[18]。维生素E阴道栓剂可以作为GSM病人的激素替代疗法。

2.物理治疗:(1)盆底肌训练(pelvic floor muscle training, PFMT):荟萃分析显示,PFMT对尿失禁和泌尿生殖道功能恢复具有积极作用,对性功能障碍的改善可能不及前两者。针对患有与GSM相关的性功能障碍、尿失禁或盆底器官脱垂的病人,PFMT可能更有受益。PFMT通过持续使用渐进式阴道扩张器训练、反复收缩锻炼盆底肌肉以增加血流量,以及改变性姿势的教育。对于有泌尿系统症状的病人,治疗可以集中在提肛肌上,以改变改善功能所需的血流、张力和耐力。PFMT可以与任何药物疗法相结合,无需担心安全性或不良反应。目前已有家用盆底训练设备,功能包括使用阴道肌力训练、生物反馈、电刺激、机械刺激、磁力和各组合方式等,使用更便捷,隐私更高。(2)低强度体外冲击波(low-intensity extracorporeal shock wave ,Li-ESW):Li-ESW可以改善血管分布和组织完整性,较多用于治疗勃起功能障碍,SUI的治疗也在研究中。一项研究发现,使用 Li-ESW治疗4周后,与对照组相比,患有 OAB 的绝经后女性可显着改善尿急、夜尿和急迫性尿失禁[19]。另一项随访半年的研究显示,Li-ESW可以减少残余尿,改善OAB症状且效果至少可以维持6个月,可作为具有潜力的治疗GSM的方法[20]。(3)基于能量平台(energy based device, EBD)的经阴道疗法 :经阴道EBD疗法可以刺激阴道组织的胶原蛋白合成、弹性蛋白生成、血管扩张和血管生成,也可以刺激乳酸菌和其他绝经前菌群并再生阴道结缔组织,有效恢复阴道结构改善阴道健康并恢复正常的阴道 pH 值。当前应用于GSM的经阴道EBD疗法主要有3种,分别是微剥脱型点阵式CO2激光、Smooth模式非剥脱型铒激光(Er:YAG)和射频(radiofrequency,RF)。点阵式CO2激光以CO2气体为介质产生波长为10 600 nm的矩阵激光,于照射表面形成具有相应深度的柱状微热损伤区(microscopic thermal zone,MTZ), 可诱导热休克反应,产生细胞外基质和胶原蛋白,促进皮肤黏膜愈合,并使局部血管重建、增加局部血流量,以往较多用于皮肤瘢痕的处理,在阴道中可以刺激弹性纤维、胶原纤维重塑,使阴道壁组织再生、黏膜增厚,缩紧阴道,增加阴道血流量,缓解阴道灼热、干涩,提升性生活质量[21]。一项前瞻性研究发现,CO2激光治疗可能有助于绝经后女性完全缓解性交困难和阴道干燥、恢复正常的性功能[22]。Er:YAG激光是波长为2 940 nm的固态激光,在富含水分子的组织中可以被强烈吸收,在组织中的穿透深度约为1 μm。Smooth模式是非剥脱模式,不会导致组织消融,无黏膜表面和深层组织损伤,因此不会产生瘢痕化,该模式下铒激光仅仅产生对组织的加热效应,引起胶原蛋白的重塑,使胶原纤维缩短、变厚,并向上提拉深层组织,从而使阴道壁增厚紧缩,尿道后壁的支撑作用加强,达到点阵式CO2激光类似的效果[23]。目前,尚无两种激光治疗的头对头研究报道,两者治疗时对于黏膜组织的光热效应利用的均为激光波长所在波段的水吸收峰,并且激光照射后阴道黏膜上皮修复再生及黏膜下真皮组织内的胶原蛋白新生重塑机制极为相似,特别是运用点阵激光技术后,二种激光均可达到黏膜基本无剥脱的无创效果。对于女性Ⅲ型压力性尿失禁(内括约肌缺乏症),铒激光更有优势,因其配有专用的经尿道治疗配件。RF原理为经阴道射频非消融设备发射电磁波在组织中产热,热效应刺激胶原蛋白和弹性蛋白纤维促使阴道深层与尿道周围组织的微循环改善,并使组织胶原蛋白收缩变性纤维再生。系统回顾显示,RF可有效治疗阴道松弛症和阴道萎缩[24]。也有报道认为能够改善压力性尿失禁和阴道松弛症状,需要进一步研究确定适应证、治疗持续时间以及长期安全问题。(4) 经尿道膀胱三角区电灼术(electrofulguration,EF):研究发现,患有rUTI的绝经后女性的膀胱三角区可能是 UTI 再感染的细菌储存部位。De等[25]在麻醉下对患有rUTI 的绝经后妇女的膀胱三角区进行了活检,通过荧光原位杂交方法观察到细菌存在的直接证据,表明这些慢性炎症部位与细菌的持续存在相对应。Stevens等[26]对抗生素耐药的膀胱三角区炎症病变采用EF治疗发现,术后6个月以后85% 患有rUTI的女性三角区炎得到内镜下缓解,大多数病人的rUTI得到持久的临床治愈或改善,无需长期连续抗生素治疗,且该项治疗甚至无需住院。另一项研究中,EF治疗患有涉及膀胱三角及其他部位的各种膀胱炎病变的女性 rUTI,炎性病变消退75%,UTI发生率降低80%以上[27]。对于持续的膀胱三角区炎及rUTI,该技术效果值得期待。

三、总结

GSM是一种慢性、进行性疾病,早期诊断和适当地管理可以对泌尿生殖系统健康和生活质量产生积极的影响,其涵盖了泌尿道及生殖道等一系列症状,需根据病人症状体征进行早期识别,选择最适合的方式进行管理。当症状缓解不充分持续存在时,可能需接受长期治疗并定期评估。另有一些值得关注的新型疗法,如阴道菌群调节剂、催产素凝胶、植物雌激素、微脂和纳米脂肪移植等尚需后续进一步验证。