提高牙本质粘接耐久性的新型单体研究进展

魏 飞 孙广迪 陈 雪 柏婷婷 朱 松

龋病作为口腔常见疾病之一，目前常采用光固化复合树脂进行充填治疗。随着高分子材料和临床操作技术的不断更新与发展，牙本质的即刻粘接修复效果较为理想，但是其长期稳定性仍然存在着巨大的挑战[1]。据美国国家牙科和颅面研究协会（National Institute of Dental and Craniofacial Research，NIDCR）的统计数据显示，每年花费在牙体缺损修复上的费用超过1.22 亿元[2]，而修复体的平均寿命仅为6 年，这些修复体的寿命很大程度上取决于树脂-牙本质粘接界面的稳定性。目前在牙本质粘接剂中加入抗菌物[3]以及应用基质金属蛋白酶抑制剂[4]、胶原交联剂[5]等方法可以提高牙本质粘接的持久性，但是在牙本质基质中残留的水分仍然是导致修复失败的一个重要原因[1]。另外，采用乙醇湿粘接技术[6]、仿生矿化[7]等方法可以改变牙本质基质中富含水的情况，但这些方式均存在椅旁操作耗时较长或需要相当长的时间才会显示效果等缺点。因此，我们迫切需要采用综合方法，使牙本质粘接剂在潮湿的环境中仍然可以维持树脂-牙本质粘接界面稳定性[8]。本文旨在对这些提高牙本质粘接耐久性的新型单体进行综述。

一、N-3,4-二羟基苯乙基甲基丙烯酰胺

贻贝是一种长期生活在海洋环境中的贝类生物，它利用贝丝和斑块附着在潮湿的岩石表面。在恶劣的海洋环境中，贻贝-斑块-岩石遭受来自各个方向的水流的冲击力以及附着在岩石上的微生物分泌的蛋白酶对蛋白的降解过程[9]。

N-3,4-二羟基苯乙基甲基丙烯酰胺（N-3,4-dihydroxyphenethylmethacrylamide，DMA）为贻贝衍生化合物，是一种具有双官能团的小分子，包括一个儿茶酚基团和一个两端的丙烯酸基团，在粘接材料中发挥黏附作用的主要是儿茶酚基团[10]。DMA 的疏水作用机制主要分为以下几个方面：

第一：形成氢键。儿茶酚基团可以很容易吸附到牙本质的羟基磷灰石表面，与其结合形成氢键；同时，DMA 分子中的酰胺基团可以与牙本质胶原纤维的羧基相连，形成氢键，提高牙本质的粘接效果[11]。Shin 等学者[12]合成了儿茶酚功能化的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯预处理剂，这种预处理剂的儿茶酚胺端可以通过氢键与牙本质基质结合，另一端可以与树脂基质聚合，具有较低的聚合收缩率、更高的韧性以及更好的生物相容性，在牙本质粘接方面具有良好的应用前景。

第二：与金属离子螯合。DMA 中的儿茶酚基团可以与激活胶原酶的Ca2+螯合，抑制胶原酶的活性[10]，使脱矿的牙本质胶原纤维得到保护。Lee等学者[13]合成了儿茶酚基团功能化的聚合物（聚多巴胺-甲基丙烯酸酯-2-甲氧基丙烯酸酯），作为预处理剂应用于牙本质表面，可以提高被唾液污染的牙本质粘接的强度；此外儿茶酚基团可以在水或者唾液蛋白存在的情况下与Fe3+形成Fe3+—儿茶酚聚合物，增强树脂-牙本质粘接界面的结构，并且随着Fe3+浓度的增加，粘接强度进一步提高。

第三:与胶原交联。DMA 的儿茶酚基团可以与胶原纤维的氨基等基团结合，形成共价键，从而与胶原纤维发生交联作用，增强胶原纤维的稳定性，提高胶原纤维对基质金属蛋白酶的抵抗力[10]。Li 等学者[14]将不同浓度的DMA 溶于纯二甲基亚砜溶液中，作为预处理剂应用于牙本质表面，结果表明用浓度为1.0 mmol/L 的DMA 处理的试件在冷热循环后仍然保持较高的粘接强度以及较低的纳米渗漏。与此类似，Zhang 等学者[15]通过将不同浓度的DMA 作为预处理剂应用于牙本质粘接中，结果表明可以提高微拉伸强度，降低微渗漏，并且5%的DMA预处理剂具有更好的综合性能。

通过利用DMA 自身结构特点对牙本质粘接剂的性能进行优化，可以提高牙本质粘接剂的耐水解性能、增强树脂—牙本质粘接界面的稳定性、延长修复体的使用寿命，为粘接剂的广泛应用奠定了基础。但是将其应用于临床仍然面临许多挑战，例如用甲醇作为邻苯二酚的溶剂的生物安全性问题[16]、邻苯二酚基团有被氧化成醌的趋势的问题[17]、在临床应用上的可行性等问题，这些问题仍需要进一步的研究来解决。

二、漆酚

漆树是主要生长在亚洲地区的植物，其分泌的汁液称为生漆[18]。生漆在中国有着悠久的应用历史，被誉为“涂料之王”，其氧化后在物体表面形成一层漆膜，可抵抗强酸、强碱的腐蚀并且具有优良的抗菌以及耐水解性能[19]。作为一种天然涂料，生漆广泛应用于农业、工业、国防、民用家具等领域[20]。生漆是由多种物质组成的混合物，其主要成分为漆酚[18]，是一种多酚类单体，主要为邻苯二酚类化合物，其烷基侧链为三烯烷基链[18]，是生漆成膜的主要物质，颜色为黄色，可溶解于多种有机溶剂。

作为一种天然的儿茶酚衍生物，漆酚中具有疏水作用的部分为儿茶酚基团以及烷基链上不饱和的C=C双键。其中儿茶酚基团的羟基可以与牙本质基质中的水分子形成氢键，通过形成竞争性氢键将水分子置换出来，从而对亲水表面具有巨大的亲和力[21]；当基质中含有芳香烃类物质时，漆酚的苯环会与芳香苯环之间发生π-π 键的堆积，实现对底物的有效锚定[21]，起到疏水作用。此外含有不饱和C=C双键的烷基链赋予漆酚固有的疏水性，通过疏水作用烷基链之间可发生相互作用，形成聚合物网络，赋予漆酚较强的粘接[22]。

Zhao等学者[23]通过酰氯反应合成了一种新型的漆酚衍生物—可光固化的漆酚，使漆酚的固化作用不受漆酶的限制，避免漆酚被氧化，缩短了固化时间。同时，以可光固化的漆酚制成的新型粘接剂，提高了牙本质粘接剂的粘接强度和耐水解性。他们[24]还将不同浓度的漆酚作为预处理剂应用于牙本质粘接中，漆酚通过自身的酚羟基与胶原蛋白中的羧基和氨基结合形成氢键，从而与胶原蛋白交联，使胶原蛋白的亲水基团减少，疏水性增加，从而增强胶原蛋白的稳定性，提高树脂-牙本质粘接界面的耐久性。

近年来，通过对漆酚的化学结构进行修饰得到一种新型的化合物，使其结构更稳定、应用更广泛成为一种新的研究方向，例如利用逐层组装技术合成的漆酚薄膜，具有抗菌、抗生物降解的作用[25]。但是对于漆酚在牙本质粘接领域的研究很少；此外由于漆酚的两个羟基以及侧链上的不饱和C=C双键极易与蛋白质发生反应，导致机体出现过敏反应，因此如何解决这些问题将其更广泛的应用到牙本质粘接中仍然需要我们不断探索。

三、双酚-A-乙氧基化缩水甘油二甲基丙烯酸酯

双酚-A-乙氧基化缩水甘油二甲基丙烯酸酯（bisphenol-A-ethoxylated-glycidyl dimethacrylate，Bis-EMA）是双酚-A-缩水甘油二甲基丙烯酸酯(bisphenol-A-glycidyl dimethacrylate，Bis-GMA)的二甲基丙烯酸酯类似物。

Bis-GMA 单体分子主链中含有亲水基团羟基，可以与水分子形成氢键[26]，使水分子渗透到聚合物网络中，增加了吸水能力，因此含有这些单体的粘接剂往往具有一定的亲水性；同时氢键的存在使得Bis-GMA 具有较高的黏度[26]。而Bis-EMA 分子中不存在羟基，而是被不同的乙氧基所取代，乙氧基化的程度直接反映在单体的疏水性上[27]。Bis-EMA 单体不与水形成氢键，只能通过其醚基和羰基与水形成较弱的键[28]，降低了聚合物对水分子的吸引力，减少了水分子在聚合物网络中的扩散，使形成的聚合物网络更加致密，产生更低的吸水率[29]。

Julianne 等学者[27]将含有不同乙氧基化的Bis-EMA 的粘接剂与商品型粘接剂应用于牙本质粘接中，比较在24小时和6个月后的微拉伸粘接强度、纳米渗漏效果，结果表明，Bis-EMA4 表现出最低的微渗透性和最佳的机械性能，可以减少粘接剂的水解，并且提高粘接界面的耐久性。Cesar 等学者[30]将不同浓度的Bis-EMA 作为预处理剂应用于牙本质粘接中，比较24 小时后的微拉伸粘接强度，浓度为40%组的微拉伸粘接强度最好。Bis-EMA 被认为是酸蚀-冲洗粘接体系中的HEMA 的替代品。有学者[31]配制不含HEMA 但含有Bis-EMA10、Bis-EMA30、PEG400、PEG1000、UDMA 的粘接剂与含HEMA 的粘接剂进行对照研究，结果所有的实验组在光固化20 s 后的转化率均高于对照组，并且含有Bis-EMA10的粘接剂的吸水、溶解值最低，展现出最高的疏水性能。

由于Bis-EMA 的黏度较低，因此配制成新的粘接剂时需要较少的HEMA 和溶剂稀释，并且不会降低粘接剂的渗透性，同时还可以表现出较低的水解降解能力[27]。虽然Bis-EMA 已经应用于复合树脂中来取代Bis-GMA，但是却很少有研究将Bis-EMA单独应用于牙本质粘接剂中；此外由于Bis-EMA 结构的特殊性，存在空间位阻，导致其双键的转化率较低[32]，因此需要对Bis-EMA 进行进一步的研究来提高其双键转化率，更好的应用于牙本质粘接领域。

四、三甘醇二乙烯基苄基醚

三甘醇二乙烯基苄基醚（triethylene glycol divinylbenzyl ether，TEG-DVBE）是一种低粘度的、水解稳定的醚基单体[33]。该单体是一种双亲化合物，其形状类似于哑铃状，末端有两个疏水性乙烯基苄基，中间为一个柔性的亲水核心。疏水性乙烯基苄基的存在使得TEG-DVBE 对口腔唾液中的酯酶不敏感，不易被胆固醇酯酶和假胆碱酯酶水解，对酯酶的降解更具抵抗力，可以在口腔中保持相对稳定；而亲水性核心的存在可以使TEG-DVBE 作为氢受体，与其他的分子的羟基形成分子间氢键簇，增强其对牙本质的附着力，使其更好的浸润牙本质，增强抗水解能力。Yamauchi 等学者[34]将TEG-DVBE 作为稀释剂，与氨基甲酸乙酯二甲基丙烯酸（urethane dimethacrylate，UDMA）和均苯四酸甘油二甲基丙烯 酸 酯（pyromellitic glycerol dimethacrylate，PMGDM）分别配置形成两种新的粘接剂，与含有Bis-GMA/HEMA 的粘接剂和商品型粘接剂作比较，结果含有TEG-DVBE 的粘接剂具有优异的粘接性能与良好的机械性能，即刻和老化后的微拉伸粘接强度、疏水性能均优于对照组，并且在树脂-牙本质粘接界面上形成了更厚的混合层以及在牙本质小管中形成了更多的树脂突，增强了对牙本质的浸润，在牙本质粘接方面具有广阔的应用前景。Wang 等学者[35]制备了含有TEG-DVBE 和UDMA 的新型口腔复合树脂材料，结果表明含有TEG-DVBE 的树脂材料的水解稳定性、聚合收缩以及韧性、刚度等方面均优于对照组。

TEG-DVBE 的两亲性结构以及耐水解的醚基官能团使其在口腔环境中能够抵抗长期的水解和生化的考验，延长修复体的使用寿命，为合成新型坚固、耐用的牙本质粘接剂奠定了良好的基础。但是将TEG-DVBE 应用于牙本质粘接、复合树脂等领域、发挥其巨大的优势仍然需要我们不断研究。

五、展望

传统的口腔复合树脂材料在口腔中不断受到口腔致龋菌、酸、酶的挑战，使修复材料遭受不可逆的水解，导致修复体修复失败。近年来许多学者提出了多种保持混合层的完整性，提高牙本质粘接效果的方法，例如可以采用氯己定等蛋白酶抑制剂，促进酶-底物复合物的形成，阻止酶的活性位点水解胶原底物；采用碳二亚胺等胶原交联剂促进胶原交联，抑制胶原水解；此外还可以采用再矿化的方法形成无定形磷酸钙并以磷灰石微晶的形式沉积到胶原纤维中，使裸露的胶原纤维发生再矿化，抑制胶原纤维的降解。除了上述方法以外，我们还可以在牙本质粘接剂中加入疏水单体，提高胶原纤维的耐水解性，防止胶原纤维的降解，进而增强牙本质粘接界面的耐久性。然而，本文提到的这些疏水单体依然有其自身的局限性，需要我们进一步探索来克服其缺点，使其更好的应用于牙本质粘接领域。因此，我们必须明确现有粘接技术的局限性，进一步丰富口腔粘接的理论知识，只有这样我们才能为解决牙本质粘接持久性的问题指明方向和道路。