易损斑快在急性冠脉综合症中的作用及治疗新进展

赵　欣

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.09.108

长期以来，人们针对动脉粥样硬化的病理生理机制作出了大量研究。尤其是在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)已趋成熟的今天，手术技术已经挽救了大量患者的生命。但是急性冠脉综合症(ACS)多发生于冠状动脉轻、中度狭窄的患者，又由于导致急性心血管事件的主要原因是动脉粥样硬化斑块的破裂和血栓形成，因此，可以认为，导致ACS的主要原因取决于冠状动脉粥样硬化斑块的易损性。

目前，判定斑块的易损性还主要停留在影像学研究上，血管内超声被认为是临床识别易损斑块的较好方法，但动脉粥样硬化斑块的稳定性涉及炎症、免疫、代谢、凝血等多个环节。因此，单纯显示动脉管腔或斑块形态的影像诊断技术不能充分评估易损斑块。这也间接导致了ACS发病率的居高不下，因此，对冠状动脉粥样硬化型心脏病易损斑快的识别及治疗新进展做以下综述。

冠状动脉粥样硬化斑块稳定性和病理生理基础

目前，将动脉粥样硬化(AS)斑块分为稳定型斑块和不稳定型斑块两种^[3~6]。其病理生理特点存在明显不同。“不稳定斑块”又称“易破斑块”或“软斑块”，其特征为：纤维帽明显较薄，且多为偏心性，脂质成分多，大量的炎细胞浸润，基质金属蛋白酶含量多，细胞外基质及平滑肌细胞很少。相反，“稳定斑块”的纤维帽厚，其脂质成分少，平滑肌细胞多，炎性细胞少，基质金属蛋白酶含量少。

从大量临床研究证实，“易损斑块”容易破裂而导致破裂处急性血栓形成，是引起急性冠脉综合征的主要原因。而稳定斑块强度大，不易破裂，不易引起临床事件。因此，斑块稳定性与其成分密切相关。

纤维帽的成分及斑块破裂基础：纤维帽作为脂核与血的分隔屏障，是影响斑块稳定性的重要因素。动脉粥样硬化纤维帽是由增生的平滑肌细胞、成纤维细胞、胶原纤维及数量不等的淋巴细胞和单核局噬细胞浸润所构成的一层致密层，其形成是动脉血管对慢性炎症刺激引起的一种保护反应。所谓斑块破裂是指纤维帽在薄弱的部位出现裂隙而不连续，使其内的脂质核心暴露，并形成急性血栓。Libby描述的薄纤维帽粥瘤为具有薄而脆的纤维帽的偏心性斑块。

导致斑块不稳定性增加主要是由于纤维帽厚度改变，其基质成分(或比例)变小，以及引起斑块破裂的机械应力突然增加两种因素导致。而后者主要是指外部的物理 、病理生理及血流动力学的作用力，在前者基础上加重了斑块的不稳定，加速斑块的破裂，导致 ACS发生。

脂质核的成分和形态对斑快破裂的影响：脂质核主要由胆固醇结晶、泡末细胞和细胞碎片组成。一般说来，脂质核越大，斑块越不稳定，越容易破裂。一般脂质核大于斑块的40%时，斑块破裂的风险会明显增加。

炎性细胞浸润在斑块裂解中的作用：血管平滑肌细胞合成和分泌细胞外基质是组成血管壁的骨架，其中包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原，弹性蛋白，蛋白多糖及糖胺多糖等，正常情况下，细胞外基质处于不断产生和降解的动态平衡中。内膜细胞是黏附细胞，因此需要一个适当的ECM生存环境，除了植于ECM网络中，大部分黏附细胞被PCM(细胞外基质)包围。PCM由与细胞膜密切联系的ECM组成，相应的PCM是一个联系细胞表面与更远处ECM的桥梁，显而易见，PCM的质与量对斑块的稳定性非常重要。而炎性反应是导致PCM数量和质量减少的重要因素，因此，炎性细胞浸润是促使斑块破裂的重要诱发因素。病理学观察发现炎性细胞浸润以巨噬细胞为主。巨噬细胞合成和分泌MMPS(基质金属蛋白酶)，特别是MMPS-1和MMPS-9，MMPS降解各种细胞外基质成分，促进纤维帽的破裂；此外，巨噬细胞通过分泌细胞毒素类化合物，如TNF-α、FasL和血管紧张素Ⅱ以自分泌和旁分泌的方式促进周围细胞的MMPS的分泌。浸润的巨噬细胞还可以通过诱导FasL介导的平滑肌细胞凋亡而直接导致细胞外基质合成。同时，巨噬细胞还可刺激新生血管生长及产生自由基，增加斑块破裂的可能性。另外，斑块内淋巴细胞、肥大细胞亦参与斑块的发展，与其破裂也有密切的关系。浸润的炎性细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞分泌大量蛋白酶，能够降解基质成分，而导致平滑肌细胞和细胞外基质的死亡。因此，炎症反应为斑块破裂提供了机械力学的解释。

判断斑块稳定性原则

通过斑块的形态特征来判别：根据Ambrose及Lo等的分型方法将病变分为3型：Ⅰ型：表面光滑的向心或偏心、且基底部较宽的病变；Ⅱ型：①基底：部较窄或尖角状 (两者表面光滑或不光滑)的病变；②龛影；③表面凹凸不平或火山口样的病变(向心或偏心)；m型：长段不规则狭窄病变。

Ambrose将不稳定心绞痛斑块的形态特征分为向心性病变；偏心性病变(Ⅰ型：表面平滑颈部宽 阔，Ⅱ型：颈部狭窄边缘不规则)；多发性不规则病变(伴血栓形成)。其中偏心性Ⅱ型病变与ACS发生密切相关。

通过反映斑块成分来判别：目前，斑块成分检测主要靠其密度来反映，即根据斑块中脂质、纤维 、钙化的密度不同而反映斑块成分及生化性质。目前已经可以通过ELISA试验测量MMPS的含量，但还没有大规模应用于临床。

不稳定斑块的临床判定手段

在斑块稳定性识别方面，近年来国内外专家学者进行了大量研究，目前为止，临床判断不稳定性冠状动脉粥样硬化斑块的手段主要有影像学检查和生化指标检测两方面。

不稳定性冠状动脉粥样硬化斑块的影像学评估：①选择性冠状动脉造影(CAG)：CAG作为诊断冠心病的“金标准”，对冠状动脉粥样硬化斑块的诊断价值在于可区分偏心性及向心性斑块。此外，CAG还可对已经发生破裂的斑块作影像学诊断，主要表现为不规整及溃疡、夹层和血栓。但这都是不稳定破裂斑块的间接征象。而得不到更多的资料来诊断斑块破裂，对于诊断斑块性质，其敏感性不高。②血管内超声(IVUS)：被认为是识别不稳定性斑块的可靠手段。它是通过导管系统将超声探头送入冠状动脉内以显示冠状动脉的结构、血流及病变情况，它可以准确评价冠状动脉狭窄的程度，判断粥样硬化斑块的性质、大小、组成及分布。在反映斑块成分方面 IVU主要是根据根据斑块回声强度来斑块的软硬程度和偏心指数及血管重构指数来判断其对斑块形态的检测。虽然敏感性较高，但IVUS仍有其导管不能进入严重狭窄的管腔且造价较高、有创等局限性。③高分辨核磁共振(MRI)：最近新发展的亚秒级高分辨率、多重对比的MRI可以基于生物物理及生化参数、水含量、物理状态非创伤地显示软性斑块，并根据其成分的不同加以特征化，了解斑块的完整性，测量纤维帽的厚度。MR对不稳定性斑块显示出优越性，但仍不成熟。④冠状动脉血管镜检查：也可对不稳定斑块从成分及形态两方面进行检测，可直接观察斑块的表面是否存在血栓以及大体特征。缺点在于反复操作，容易导致斑块碎裂。而且它不能观察有狭窄病变的管腔小的血管，也不能观察血管壁的各层组织。⑤CT：电子束 CT主要对定量斑块钙化显示出独特的优势，但关于冠状动脉钙化对斑块稳定性的研究目前尚有争议。

不稳定性冠状动脉斑块的生化指标检测：①血清C反应蛋白(CRP)与斑块稳定性呈正相关：血清CRP升高是冠心病的独立危险因素。CRP在人体肝脏中合成，是主要的、最敏感的炎症急性期蛋白之一，在不稳定斑块的炎症过程中，CRP水平升高；同时CRP也可促进炎症反应。因此，它不仅是炎症标志物而且还是引起ACS的直接因子。研究结果表明，冠心病患者CRP浓度明显高于正常组，而且血清CRP水平越高，病情的严重程度越严重。因此，早期测定CRP浓度，可预测冠脉病变的程度，并根据CRP浓度测定值的高低，可评估冠心病病情的进展。②CD40L：是存在于T淋巴细胞及血小板表面的跨膜蛋白，可以与动脉粥样硬化斑块内部的B淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞上CD40相作用，而产生一系列炎症反应。另外，CD40L还可通过调节粥样斑块内金属蛋白酶的表达降解细胞外基质，减弱粥样斑块的稳定性。③基质金属蛋白酶：基质金属蛋白酶 (MMPs)该酶通过降解胶原和细胞外基质，削弱斑块结构，使其斑块变成易损斑块纤维帽变薄，从而引起斑块的破裂。在粥样斑块组织中，尤其在纤维斑块的肩部，不仅有大量巨噬细胞浸润，还可检测出多种MMPs。目前认为基质金属蛋白酶可以比较准确地反映冠心病病变程度。上述这些生化指标已经成为心血管不良事件发生的预测指标。

冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定斑块的治疗

Ambroser等认为，对于不稳定斑块的治疗，应该立足于使斑块尽快稳定。首先，介入治疗(PCI)可能是使不稳定斑块达到稳定化的最快速的方法，但是除了支架的植入，合理的药物治疗仍然是稳定动脉粥样硬化斑块的重要手段。下面就一些药物治疗方面作以下介绍。

他汀类药物：3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，与HMG-CoA还原酶有较强的亲和力，是HMG-CoA与MG-CoA还原酶的2000～20 000倍。通过对HMG-coA还原酶的竞争性抑制^[8]，使肝细胞内胆固醇的生物合成减慢，并反过来引起细胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受体表达增加，使血浆清除LDL加快。同时，胆固醇合成减少也可使肝脏合成apoB 100减少，从而使极低密度胆固醇降低。因此，他汀类药物对降低总胆固醇和LDL胆固醇具有良好的效果。他汀类药物能使动脉粥样硬化斑块消退，显著延缓病变进展，减少不良心血管事件。

ACEI类药物：ACEI可以抑制NF-Kb、MMPS基因的表达，从而减少巨噬细胞聚集，降低胆固醇含量和增加细胞外基质。同时通过抑制血管紧张素Ⅱ的形成，而降低血压，减弱血流剪切力而达到稳定斑块作用。

MMPS抑制剂：细胞外基质的组成主要取决于MMPS活性和基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPS)之间的平衡。但是，临床还没有直接应用MMPS抑制剂的报道。不过，丙丁酚的出现可以有效抗氧化修饰，间接抑制MMPS的生成。

抑制血小板聚集药物：抑制血小板聚集的药物主要分为环氧化酶抑制剂、膜糖蛋白受体ⅡB/ⅢA抑制剂等药物，阿司匹林作为经典的环氧化酶抑制剂，不但可以抑制血小板的聚集，从而切断血栓形成的途径，还可以通过降低白介素-6、CRP等炎性因子的炎性反应而达到稳定斑块的作用。不过，目前大量研究显示，300mg阿司匹林日1次口服及阿司匹林与氯吡格雷联合应用并没有较100mg阿司匹林日1次口服获得抗血小板聚集的益处更大。

小 结

综上所述，炎症细胞、基质失衡、细胞凋亡等作用共同参与不稳定斑块的破裂。了解上述机制，对于ACS病人不稳定性斑块的早期诊断及早期治疗，降低冠心病病死率具有重大的意义。相信随着新技术的不断涌现、发展，对不稳定性斑块治疗手段的丰富，必将使ACS的及时诊断治疗也会有一个更光明的前景。

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