谷氨酰胺颗粒对化疗致肠道损伤的预防作用

蔡文兰

化疗是消化道肿瘤治疗的重要组成部分，能杀灭手术后残留在机体内的肿瘤细胞，改善预后，提高生存质量和生存率，但化疗后的不良反应也较多，其中胃肠道反应和骨髓抑制是其主要的不良反应。如何预防和减轻这些不良反应是目前研究的热点。5-FU联合运用CF是胃肠道肿瘤最常用的化疗方案，但常引起肠道损害、肠功能障碍，随着对谷氨酰胺的深入研究，在动物实验和临床上均发现谷氨酰胺在保护肠道功能方面具有重要作用。

1 对象和方法

选择湖南省建筑第六工程有限公司建设医院外科2003～2008年期间收治的符合入选标准和排除标准的胃肠肿瘤术后病人40例，其中男21例，女19例，年龄范围32～70岁，胃癌9例，结肠癌18例，直肠癌13例，先按手术方式分层，然后再在各层内用简单随机化方法分成治疗组20例和对照组20例，治疗组化疗同时口服谷氨酰胺颗粒，对照组仅给予化疗，两组均进普通饮食，化疗期间出现的不良反应予以对症处理而缓解。

胃肠肿瘤患者手术后伤口己拆线，恢复口服饮食，化疗方案为5-FU+CF：CF0.2g加入5％GS250m l中静脉滴注，2h内完成，每天1次，CF滴注完后再滴注5-FU；5-FU 450m g/m2加入5％GS500m L中静脉滴注6～8h滴注完成，每天1次，均连续5d。治疗组病人化疗当天同时口服谷氨酰胺颗粒l0g/次，3次/d，温开水溶解后10m in内服完，连续7d。

根据文献[1]中方法观察血浆中谷氨酰胺浓度。分别在电子分析天平上称取标准纯谷氨酰胺0.0095g、0.0076g、0.0057g、0.0038g、0.0019g分别加入50m l超纯水即成1300μmo1/L、1040μmo1/L、780μmo1/L、520μmo1/L、260μmo1/L等5种不同浓度谷氨酰胺标准液，再把260μmo1/L谷氨酰胺标准液稀释1倍即成130μmo1/L谷氨酰胺标准液（在测量前临时配制，以免谷氨酰胺分解）。所有数据用SPSS11.5软件包进行统计学分析。各组数据所得结果用（x±s）表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对照组化疗后血浆中谷氨酰胺浓度较化疗前降低，有非常显著的统计学差异（P＜0.01）；治疗组化疗后血浆中谷氨酰胺浓度较化疗前升高，有显著的统计学差异（P＜0.05）；治疗组口服谷氨酰胺颗粒后血浆中谷氨酰胺浓度较对照组明显升高，有非常显著的统计学差异（P＜0.01）。结果见表1。

对照组化疗后尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值较化疗前升高，有显著的统计学差异（P＜0.05）；治疗组化疗后尿中L/M比值较化疗前明显降低，有非常显著的统计学差异（P＜0.01）；治疗组化疗后尿中L/M比值较对照组明显降低，有非常显著的统计学差异（P＜0.01）。结果见表2。

对照组化疗后白细胞计数较化疗前明显降低，有显著的统计学差异（P＜0.05）；对照组化疗后ALT较化疗前明显升高，有显著的统计学差异（P＜0.05）。结果见表3。

表1 两组病例化疗前后血浆谷氨酰胺浓度比较（μmo1/L）

表2 两组病例化疗前后尿中乳果糖/甘露醇比值

表3 两组病例化疗前后部分毒性反应比较

3 讨论

3.1 口服谷氨酰胺颗粒后能有效提高血浆中谷氨酰胺浓度口服谷氨酰胺颗粒以后，人小肠上皮通过顶膜上的钠依赖性谷氨酰胺载体摄取肠腔内谷氨酰胺，肠腔中存在谷氨酰胺和谷氨酸时，肠道从血液中摄取谷氨酰胺的量就减少，血浆中谷氨酰胺浓度相应增高，谷氨酰胺比葡萄糖更适合于小肠代谢。Erick Valencia等[1]证实口服谷氨酰胺颗粒10d后血浆中谷氨酰胺浓度增加20％，认为口服谷氨酰胺能够提高血浆中谷氨酰胺水平。Peng等[2]报道认为，严重烧伤患者口服谷氨酸胺颗粒14d后血浆中谷氨酰胺浓度较未服谷氨酰胺组明显升高。本文治疗组化疗后血浆中谷氨酰胺浓度较化疗前明显增高，我们认为口服谷氨酰胺颗粒能经肠道吸收，提高血浆中谷氨酰胺浓度。治疗组与对照组比较有显著差异，但治疗组血浆中谷氨酰胺浓度增加幅度较文献报道要低，可能原因是在这次实验中只口服谷氨酰胺颗粒7d，时间较文献报道短，化疗期间有些患者有恶心、呕吐、食欲减退，肠道因手术、化疗而导致吸收功能减退，从而减少了从肠道摄取谷氨酰胺的量，而且还要抵消术前肿瘤、化疗对谷氨酰胺的过度消耗。

3.2 化疗和创伤导致血浆中谷氨酰胺浓度降低和肠道功能损害 本文治疗组和对照组患者化疗前血浆中谷氨酰胺浓度均较正常人偏低，我们认为胃肠道手术使患者机体的静息能量消耗增加，对糖的利用率下降，蛋白分解代谢大于合成代谢，出现负氮平衡，谷氨酰胺作为机体中最为丰富的游离氨基酸不仅是细胞的燃料，也是细胞增殖时核酸合成的底物，被大量消耗；胃肠肿瘤术前需要流质、术后需要禁食，因此患者饮食中谷氨酰胺补充不足；动物实验证实荷瘤状态下大鼠谷氨酰胺代谢产物明显增加，血浆和肌肉中谷氨酰胺浓度降低。本文对照组化疗后血浆中谷氨酰胺浓度较化疗前明显降低，表明化疗对机体也是一种创伤。化疗前两组患者尿中乳果糖/甘露醇比值较正常国人尿中乳果糖/甘露醇比值（0.028±0.01）增高，说明手术创伤己经损害了肠道功能，可能机理是：（1）手术使肠粘膜的一氧化氮（Nitrogen monox ide，NO）产物增加导致肠上皮细胞氧化而损害；（2）手术激活小肠上皮细胞（包括线粒体和细胞质内）蛋白酶，使肠道刷状缘粘膜的结构和功能改变，导致脂质组成和糖类转运改变；（3）术后禁食导致肠粘膜损害。对照组化疗后尿中L/M比值较化疗前明显增高，肠道通透性显著增加，可能与5-FU+CF减少细胞和细胞基质的交互作用，促成一氧化氮过分表达引起肠壁粘膜损伤有关。

3.3 谷氨酰胺对胃肠肿瘤术后化疗的其它毒副反应无明显作用 本文发现治疗组化疗后ALT较化疗前稍增高，但统计学上无显著差异；对照组化疗后ALT较化疗前增高，有显著差异；治疗组与对照组之间无显著差异，但所有患者ALT指标均在正常范围内。治疗组和对照组化疗后白细胞计数、血小板计数均较化疗前降低，只有对照组白细胞化疗前后统计学上有显著差异，治疗组和对照组之间无明显差异。两组的Bun、口腔粘膜炎评分无明显差异。可能原因是本实验只观察了胃肠肿瘤术后一个周期的化疗、化疗药物剂量较小，故化疗引起的毒副作用发生率较文献报道的偏低[3]。但从两组反映化疗前后毒副作用的数据变化趋势来看，谷氨酰胺对化疗引起的毒副作用还是有一定的保护作用，随着化疗周期、化疗药物剂量和种类、谷氨酰胺补充时间的增加，作用可能会更加明显。本文所观察的病例中有个别患者服用安凯舒后感恶心、阵发性腹部不适，不需要特殊处理而自行缓解。

4 结论

口服谷氨酰胺能明显提高胃肠肿瘤术后化疗患者血浆中谷氨酰胺浓度。口服谷氨酰胺能够预防胃肠肿瘤患者术后化疗所致的肠道功能损害。

[1]刘放南,黎介寿,陈永明,等.高效液相色谱法检测小肠移植病人输注谷氨酰胺的效果[J].色谱,1997,15（5）：445-447.

[2]Xi Peng,Hong Yan,Zhongyi You,et al.Effects of enteral supplementation with glutamine granules on intestinal mucosal barrier function in severe burned patients[J].Burns,2004,30（2）：135-139.

[3]Wasa M,Wang H S,Shimizu Y,et al.Glutamine stimulates amino acid transport during ischemia-reperfusion in human intestinal epithelial cell[J]. Journal of surgical Research,2003,114（2）：257-25.

[4]C.Twelves.Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer pooled data from two large,phase III trials s[J].European Journal of Cancer 2002,38：15-20.