呋喃香豆素类成分及其药理作用研究进展

熊友健， 杨玉明， 姜 松， 方平飞， 赵绪元*

(1.中南大学湘雅二医院药学部，湖南长沙410011;2.中南大学药学院，湖南长沙410013)

呋喃香豆素在自然界中广泛存在，我国传统中药白芷、独活、前胡、当归、补骨脂等，以及国外报道的多种药用植物均含有呋喃香豆素类化合物。呋喃香豆素有多方面的药理活性，主要表现在抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、光化学作用、抗病原微生物、抗炎镇痛、抗抑郁、及对药物代谢酶的影响等方面。本文着重对近五年来国、内外有关呋喃香豆素的化学成分和药理活性的研究进展综述。

1 呋喃香豆素化学成分研究现状

呋喃香豆素成分广泛分布在伞形科、芸香科、豆科、菊科等植物中，同一种成分可能存在于不同科属的多种植物中。近年来，一些学者对呋喃香豆素成分做了大量的基础研究，也取得了一定的成就。根据呋喃环连接的位置不同可分为直线型(liner)和角型(angular)两种，其中，liner呋喃香豆素成分是研究的重点，具体情况详见表1。

2 药理活性研究现状

2.1 抗肿瘤作用及细胞毒性

甲氧沙林曾获美国FDA批准，用于治疗晚期的皮肤T细胞淋巴瘤和免疫相关疾病。临床研究证明［8］，用适宜的UVA激发甲氧沙林后再输入血液中可以产生抗T细胞克隆的免疫应答，不可逆的交联于胸腺嘧啶并使细胞停止增殖;能使从病人血液中的T细胞加速凋亡，并增强了巨噬细胞和树突细胞对凋亡T细胞的吞噬能力。提示体外光化学疗法

可以提高机体对抗原的摄取、加工、递呈作用，同时使机体产生抗免疫过程。张庆林等［9］对蛇床子中的3种活性成分进行体外研究表明，欧前胡素、爱得尔庭和9－异丁酰氧基－O－乙酰基哥伦比亚苷元能逆转肿瘤细胞KBV200的多药耐药性。曾有人从日本当归中分离得到的日本当归酮对B16F10细胞株的作用较强，而4种日本当归醇对MK－1、Hela和B16F10 3种细胞株则具有相近的抗增殖作用。Morita H等［10］研究了 glaupolol、glaumacidines A ～ B、trans－glaupadiols、cis－glaupadiols和 glaupalol－β－D－glucoside等对 KB 细胞均有不同程度的毒性作用，IC50 分别为 1.5、23.0、17.0、5.7、4.3 和 6.7 μg/mL。Appendino G等［11］研究表明欧前胡素和独活素均具有细胞毒性，且仅对生长细胞有凋亡作用;独活素通过下调细胞周期进程，使细胞停于有丝分裂G2/M期，致DNA片段化和凋亡;双染色法证明了欧前胡素作用于细胞周期中的G1/S转化期。Abdel Hafez O M等［12］用花椒毒素为母核进行衍生化合成得到10个花椒毒素衍生物，通过对其进行抗肿瘤及细胞毒性实验测试发现，其中5种衍生物具有抗肿瘤及细胞毒性，均可抑制HeLa细胞的生长。

表1 呋喃香豆素类成分一览

(续表1)

2.2 抗氧化作用

Piao X L等［13］从Angelicae dahuricae根中提取的成分研究表明具有高保护活性，可以抵抗2，2′－偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AAPH)诱导的细胞损害，在这些提取物中含有11种呋喃香豆素，即水合羟基前胡素、9－羟基－4－甲氧沙林、白当归素、帕布勒脑、别异欧前胡素、新白当归脑、白当归脑、氧化前胡素、欧前胡素、Phellotorin和异欧前胡素等。其中9－羟基－4－甲氧沙林和别异欧前胡素显示着具有显著的抗氧化能力，在体外可以抑制了1，1－二苯基－2－三硝基苯肼(DPPH)和 AAPH诱导的肾上皮细胞的损害，并产生还原性过氧化氢。花椒毒酚(xanthotoxol)在脂质过氧化试验和溶血试验中均显示出抗氧化活性［14］，而二氢山芹醇、异补骨脂素、佛手柑内酯等对小鼠大脑和肾脏匀浆组织的脂质过氧化反应有轻微的抑制作用［14］。提示酚羟基可能是香豆素分子抗氧化活性的关键所在。Aboul－Enein H Y等［15］通过不同剂量的补骨脂素类化合物物质来研究其氧化性，研究表明:在1 mmol/L剂量下，可提高体内的活性氧，如:如氢氧自由基(HO·)、超氧负离子(O2－)、单态氧(O2);在 0.2 mmol/L 剂量下，发现只有 8－甲氧基补骨脂素(8－MOP)和Khellin具有抗氧化活性;而Visnagin只有在0.05 mmol/L的剂量下才具有抗氧化活性。提示高剂量的补骨脂素类物质在体内可能具有促氧化效应。Buyukguzel E等［16］研究表明，花椒毒素具有很强的氧化应激性和抗氧化作用，这可能是通过介导类花生酸类抗氧化酶，使得血液中的SOD、GST和GPX等增加，同时CAT的活性降低来起到抗氧化作用。Hadjipavlou－Litina D 等［17］也证实了三甲沙林具有抑制脂氧合酶的活性。

2.3 光化学作用

呋喃香豆素是一类天然植物的光敏剂，能增加生物体内对UVA的敏感性。呋喃香豆素结合UVA治疗方案已经成功用于治疗许多皮肤及自身免疫疾病。但呋喃香豆素光化学治疗会产生许多副作用，如红斑、浮肿、色素沉着过度、皮肤老化等。探明产生治疗作用和副作用的光化学机制，有助于我们设计毒副作用低的效应药物，并可促进临床治疗。Potapenko A Y等［18］研究发现呋喃香豆素的光氧化产物具有免疫抑制作用，其免疫抑制机制与PUVA(Psoralen+UVA)疗法和光致漂移具有一些相同的特点。提示呋喃香豆素的治疗作用光化学依据可能是光氧化产物引起的反应。Serrano－Perez J J等［19］从量子力学的角度去研究关于呋喃香豆素的光物理学和光化学效应时，发现光敏化的主导粒子是能量最低的受激发的三线态原子，增加的粒子也来源于基态的单线态原子;呋喃香豆素－DNA光加成物的基本结构与光化学效应相关。Hara T等［20］在体内评价皮肤的光化学遗传毒性，应用8－MOP 和苯并芘(benzo［a］pyrene B［a］P)在裸鼠的背部做微核实验，并通过日光照射裸鼠背部，研究表明8－MOP和B［a］P的光化学遗传毒性是由于皮肤细胞中微核的光化学作用引起的。Viola G等［21］在细胞实验模型中，线性和角型的补骨脂素类化合物可以诱导细胞周期的改变、分化和凋亡。而且，在给与低浓度的补骨脂素类化合物时，干预的细胞可以被紫外线激活。研究表明这类化合物具有生物学活性和低的细胞毒性。Von Stebut E等［22］研究发现PUVA、皮质激素和长春碱联合应用可以使Langherhans组织细胞增多症的临床症状退化，并使受浸润的组织复原。白芷是当归属的一种，徐术等［23］对其呋喃香豆素成分的光敏活性研究表明:花椒毒素＞香柑内酯＞异欧前胡素乙，临床采用白芷素口服加长波紫外线照射治疗银屑病和白癜风，效果良好。呋喃香豆素成分由于具有呋喃香豆素环结构，所以对各种波长的光都有强的吸收作用，可作为光敏剂来增强皮肤对光敏感作用。临床上，PUVA可治疗牛皮癣、白癜风、覃样霉菌等皮肤病。

2.4 抗炎与镇痛作用

Jeong H J等［24］应用人肥大细胞系(HMC－1)模型研究二氢山芹醇对组胺、白细胞介素(IL－1、IL－6、IL－8)、肿瘤坏死因子 a(TNF－alpha)等的产生量和环氧化酶－2(COX－2)的表达水平。采用(12－)十四酸佛波酯(－13－)乙酸盐(PMA)加钙离子载体A23187处理后，再在HMC－1中加入不同浓度的二氢山芹醇。研究结果表明，PMA+A23187组与对照组比较显著地增加了 IL－1、IL－6、IL－8、TNF－alpha 等的产生(P ＜0.05)，并增加了 IL－1、IL－6、IL－8 的表达水平;在一定剂量的二氢山芹醇下，TNF－alpha的表达水平显著地受抑制(P＜0.05)，IL－1、IL－6、IL－8 最 大抑 制率 和 TNF－alpha 的 产 生 率分 别是102.6%、101.1%、95.8%、103.9%;二氢山芹醇可抑制COX－2的表达水平;二氢山芹醇对组胺的作用受P物质调节，即激活(或抑制)HMC－1释放组胺。研究结果显示，二氢山芹醇可能有助于调节肥大细胞介导诱变的过敏性炎症反应。Kang K H等［25］也从延胡索中分离出了columbianetin和libanoridin。经药理学研究表明libanoridin可以在剂量依赖性的脂多糖受激的HT－29细胞中抑制诱生型一氧化氮合酶、环氧化酶－2(COX－2)、TNF－alpha、IL－1beta 等炎症介质的蛋白表达水平，但columbianetin却无此作用;libanoridin比columbianetin对 TNF－alpha、IL－1 beta等细胞因子类产物的抑制活性更高;而且证明了脂多糖受激的细胞核因子的转录活性受libanoridin所抑制。因此，libanoridin可作为一个潜在的抗炎药。从药用植物Angelicae dahuricae的根中分离出来的异欧前胡素［26］和 5－甲氧基－8－(2－羟基－3－丁氧基－3－甲基丁酯氧基)补骨脂［27］两种成分对 COX－2 和 5－脂氧合酶(5－lipoxygenase)均具有选择性的抑制活性，这项研究可为今后新型抗炎药物研究提供依据。Moon T C等［26］研究表明，在骨髓衍生的肥大细胞(BMMC)中，异欧前胡素可以抑制COX－2和前列腺素D2(PGD2)依赖的环氧化酶－1(COX－1)产生，IC50分别为10.7 mmol/L，24 mmol/L，但是不能抑制 COX－1 和 COX－2 的蛋白表达，即使浓度达到50 mmol/L也不起作用，这表明异欧前胡素是直接作用于COX－2的活性;异欧前胡素还可持续地抑制白三烯C4(LTC4)，并使BMMC产生脱粒反应，IC50分别为5.7 mmol/L、9 mmol/L。Marquez N 等［28］分别对独活素和欧前胡素进行了研究，在一定浓度下，均显著地抑制了T细胞受体介导的T细胞增生活性;欧前胡素可抑制IL－2基因的转录，抑制了激活性T细胞的核因子(NFAT)与DNA的结合及其转录活性，对 NF－kappaB和 AP－1的转录因子却无影响。提示这些分子机制可能与天然的呋喃香豆素的免疫调节和抗炎作用有关。王梦月等［29］发现，白芷总香豆素类成分具有镇痛作用，不仅能对抗物理、化学刺激引起的疼痛，还能缓解由平滑肌痉挛引起的疼痛。

2.5 抗抑郁及中枢神经保护作用

Chen Y等［30］用补骨脂种子中的总呋喃香豆素(TFPC)在慢性轻度的抑郁症模型中评价其潜在的抗抑郁活性。研究表明，轻度抑郁的小鼠表现出明显地降低蔗糖的摄入，相反地，在轻度抑郁的小鼠大脑中的MAO－A和 MAO－B的活性、血清皮质醇水平、肝SOD的活性、MDA的水平等均有所增加;TFPC逆转轻度抑郁的小鼠存在着剂量依赖性;TFPC可能具有快速有效的抗抑郁作用，是通过MAO、HPA系统和氧化性应激系统等介导的。提示TFPC可能有望成为一个潜在的抗中老年抑郁症的药物。Chen Y等［31］在小鼠强迫游泳试验(FST)中，也证实了TFPC具有抗抑郁作用是通过MOA的活性、HPA系统作用、氧化性应激系统等介导的。Qun Xu等［32］采用抑郁症模型的雄性小鼠做FST试验，来观察补骨脂素所产生的行为生物化学效应。证实了补骨脂素具有抗抑郁作用，可显著降低行为的不稳定性，并增加游泳和攀爬能力。在分子机制研究中，发现下HPA系统调节失常在抑郁的发生和发展起作重要的作用。临床上用的一些抗抑郁药物通过抑制促肾上腺皮质激素释放因子启动子活性，来调节下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统功能，从而达到抗抑郁作用。已有研究表明从补骨脂中分离出的呋喃香豆素成分具有抗抑郁活性。Chen Y等［33］为了进一步证明这些香豆素成分是否具有直接作用与促肾上腺皮质激素释放因子基因的转录，采用Neuro－2A细胞模型，荧光素酶做活性标记物，定量于逆转录多聚酶链反应，证实了补骨脂次素具有抗抑郁作用的分子机制可能是下调促肾上腺皮质激素释放因子基因转录。Luszczki J J等［34］在一项对比研究中，采用小鼠进行最大电休克癫痫发作和烟囱实验时发现，欧前胡素和蛇床子两种呋喃香豆素与丙戊酸盐类所具有的抗惊厥和神经保护作用十分相似。Lin T Y等［35］研究表明，蛇床子和欧前胡素可增加了电压依赖性Ca2+注入而达到去极化作用，促进大鼠的海马神经末梢对谷氨酸盐的释放，此过程受下游区的突触小泡的内吞和胞吐作用的调节，这可能增加了钙调蛋白依赖性激酶的活化和突触蛋白Ⅰ的磷酸化作用，所以，增加突触小泡有利于胞吐作用。

2.6 抗菌及抗病原微生物作用

Adams M等［36］从芸香科植物Tetradium Daniellii中分离出的7个呋喃香豆素，经药理活性研究表明，这些化合物具有高效的抗分枝杆菌活性和抗偶发分支杆菌作用，MIC范围为8～64 μg/mL;黄原毒和花椒毒酚具有相似的抗菌活性，但缺乏亲水性侧链，香叶醇单体却不具有活性，提示香叶基的位置和极性是抗分枝杆菌的一个关键基团。Stavri M等［37］研究表明 5－［4″－羟基－3″－甲基－2″－丁烯氧基］－6，7－呋喃香豆素、氧化前胡素、水合羟基前胡素、发卡二醇等4种化合物，MIC范围为2～128 μg/mL，后3种化合物可快速抑制分枝杆菌病的生长。Verotta L 等［38］研究表明 8，9－Dihydro－5－hydroxy－6－(3－methylbutanoyl)－4－phenyl－8－(prop－1－en－2－yl)furo［2，3－h］chromen－2－one 对耐抗生素的格兰阳性菌有很好的抑制作用，值得探讨的是，此化合物与抗生素的抑菌机制并不相同。Barros S M 等［39］用远紫外线照射后的 8－MOP(8－MOP+FUV)和近紫外线照射后的8－MOP(8－MOP+NUV)对金黄色葡萄球菌的杀菌效果与吖啶黄素类似，作用于抑制DNA的修复。培养的修复型菌株经8－MOP处理后，可抑制FUV引起的DNA修复，这与8－MOP光加成反应引起的效果几乎是一样的。虽然8－MOP可能会抑制DNA的重组修复，但研究表明在培养板上的8－MOP抑制FUV损害的DNA切除修复效果更优，而8－MOP+NUV对修复缺失型菌株的影响较轻。Quadri－Spinelli T 等［40］对 interruptin E、F 进行抗菌活性研究表明，interruptin E、F对蜡样芽孢杆菌和表皮葡萄球菌有中等强度的抑制作用，MIC分别为32 μg/mL和8 μg/mL。

2.7 抗HIV活性

据报道［41］，有人从伞形科植物什姆干栓翅芹的地上部分的甲醇提取物中分离得到33个香豆素化合物，并通过改良Mosher’s方法对所得到的化合物进行筛选，发现补骨脂素、石当归素和佛手内酯可抑制H9淋巴细胞中HIV－1复制，具有很强的抗艾滋病病毒活性，TI分别为191、11.7和69.9。Zhou等［42］从五福花阿魏根中分离得到的水合氧化前胡素、独活醇、氧化前胡素和甲酸氧化前胡素，经实验研究表明，具有明显的抗 HIV病毒作用，TI分别为870、22.2、8.48和1 000。Sancho R等［43］研究发现转录因子sp1是欧前胡素具有抑制活性的关键因子，在HeLa细胞的周期中，欧前胡素较强地抑制了细胞周期蛋白D1基因转录和蛋白表达，并使细胞停止在G1期;欧前胡素还具有抑制疱疹性口炎病毒病和1型人体免疫缺陷病毒(HIV－1)复制的作用。提示可以通过sp1转录因子作为靶标来寻找天然的抗HIV－1的药物，呋喃香豆素可能有望具有治疗AIDS的潜力。

2.8 对药物代谢酶的影响

Uesawa Y等［44］通过测量呋喃香豆素衍生物和CYP3A酶抑制药物的浓度，来分别考察白葡萄柚汁和红葡萄柚汁所具有的潜在相互作用。研究结果表明，红葡萄柚汁可能产生的药物相互作用和白葡萄柚汁在一定程度下基本相当。Guo L Q等［45］用不同产地的柚汁来考察呋喃香豆素类化合物对CYP3A酶抑制的影响，同时探索CYP3A5*3基因多态性与非洛地平存在的药物相互作用。研究结果表明，不同产地的柚汁含呋喃香豆素衍生物的量、对CYP3A酶的抑制程度、与非洛地平合用对受试者心率影响均存在很大的差异;CYP3A5*3基因多态性与非洛地平的药动学相互作用无影响。Girennavar B等［46］采用一种高效的技术可以从葡萄柚汁中分离提取3种呋喃香豆素类化合物。经化学结构鉴定和酶活性研究表明，3个化合物分别为bergamottin、6，7－双羟基佛手柑素(DHB)和paradisin－A，均可抑制人的 CYP3A4、CYP1B1的羟化酶和 CYP3A4、CYP1B1的 O－脱烷基酶的活性;虽然均可抑制CYP3A4的活性，但对CYP1B1抑制的影响具有很大的变异性，这可能与特异性的底物有关。Le Goff－Klein N等［47］在人和大鼠体内过程中，发现bergamottin对辛伐他汀在肝代谢是一个混合型的抑制剂，即bergamottin单体及其代谢物。Kakar S M等［48］采用非洛地平与葡萄柚汁合用来考察葡萄柚汁中的DHB对人肠内的CYP3A4酶的抑制效应，并通过一室房室模型来评价非洛地平在人体的药动学参数。研究结果表明，葡萄柚汁浆液与非洛地平之间的药物相互作用被认为很大程度上是DHB所为，DHB是葡萄柚汁效应的重要成分之一。Uesawa Y等［49］通过对37种呋喃香豆素类成分与药物代谢酶CYP3A的活性的定量构效关系(QSAR)研究发现，呋喃香豆素化合物的logP、分子体积、分子量、分子表面积，极化表面积，静电势能，结构势能，最高占有轨道能等均与CYP3A底物的logIC50存在显著的关系。因此，了解呋喃香豆素类化合物的分子特性可以有助于预测呋喃香豆素与药物代谢酶的相互作用。

3 结语

综上所述，呋喃香豆素具有多种多样的药理活性，在治疗肿瘤、皮肤病和艾滋病等方面尤为显著，寻找有效的天然药物，并对其活性成分进行深入研究，更显得尤为重要。然而目前还有相当多的呋喃香豆素类成分的药理作用机制并不十分清楚，并且对诸多药理活性尚未能建立理想的模型来评价此类化合物。因此，对此类化合物的药理作用机制进行深入探索，并建立合理有效的评价模型势在必行。

呋喃香豆素成分广泛分布在伞形科、芸香科、豆科、菊科等植物中，同一种成分可能存在于不同科属的多种植物中，并且此类化合物由于具有分子量小、合成相对简单、生物利用度高、以及药理活性多种多样等优点，而受到国、内外许多学者的关注。所以，呋喃香豆素是值得深入研究挖掘的一个天然药物宝库，应加强药理及临床研究，以推进相关新药的开发。

［1］张 村，肖永庆，谷口雅彦，等.白花前胡化学成分研究Ⅱ［J］. 中国中药杂志，2006，31(16):1333－1335.

［2］Ban H S，Lim S S，Suzuki K，et al.Inhibitory effects of furanocoumarins isolated from the roots of Angelica dahurica on prostaglandin E2 production［J］.Planta Med，2003，69(5):408－412.

［3］Li X C，Dunbar D C，ElSohly H N，et al.Indolopyridoquinazo－line alkaloid from Leptothyrsa sprucei［J］.Phytochemistry，2001，58(4):627－629.

［4］刘元艳，张 村，李 丽，等.白云花根的化学成分研究Ⅰ［J］. 中国中药杂志，2006，31(4):309－311.

［5］宋小妹，吴立军，曹军毅，等.长春七化学成分研究［J］.中国中药杂志，2007，32(6):546－547.

［6］Yoshikawa M，Uemura T，Shimoda H，et al.Medicinal foodstuffs.XVIII.Phytoestrogens from the aerial part of Petroselinum crispum MIll.(Parsley)and structures of 6″－acetylapiin and a new monoterpene glycoside，petroside［J］.Chem Pharm Bull(Tokyo)，2000，48(7):1039－1044.

［7］Ryu S Y，Kou N Y，Choi H S，et al.Cnidicin，a coumarin，from the root of Angelica koreana，inhibits the degranulation of mast cell and the NO generation in RAW 264.7 cells［J］.Planta Med，2001，67(2):172－174.

［8］Bisaccia E，Palangio M，Gonzalez J，et al.Photopheresis.Therapeutic potential in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2003，3(1):43－51.

［9］张庆林，赵精华，毕建进，等.蛇床子中3种逆转肿瘤细胞多药耐药活性香豆素(英文)［J］.中草药，2003，34(2):104－106.

［10］Morita H，Dota T，Kobayashi J.Antimitotic activity of glaupalolrelated coumarins from Glaucidium palmatum［J］.Bioorg Med Chem Lett，2004，14(14):3665－3668.

［11］Appendino G，Bianchi F，Bader A，et al.Coumarins from Opopanax chironium.New dihydrofuranocoumarins and differential induction of apoptosis by imperatorin and heraclenin［J］.J Nat Prod，2004，67(4):532－536.

［12］Abdel H O M，Amin K M，Abdel－Latif N A，et al.Synthesis and antitumor activity of some new xanthotoxin derivatives［J］.Eur J Med Chem，2009，44(7):2967－2974.

［13］Piao X L，Park I H，Baek S H，et al.Antioxidative activity of furanocoumarins isolated from Angelicae dahuricae［J］.J Ethnopharmacol，2004，93(2－3):243－246.

［14］李颖仪，蔡先东.香豆素的药理研究进展［J］.中药材，2004，27(3):218－222.

［15］Aboul－Enein H Y，Kladna A，Kruk I，et al.Effect of psoralens on Fenton－like reaction generating reactive oxygen species［J］.Biopolymers，2003，72(1):59－68.

［16］Buyukguzel E，Hyrsl P，Buyukguzel K.Eicosanoids mediate hemolymph oxidative and antioxidative response in larvae of Galleria mellonella L［J］.Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol，2010，156(2):176－183.

［17］Hadjipavlou－Litina D，E Bariamis S，Militsopoulou M，et al.Trioxsalen derivatives with lipoxygenase inhibitory activity［J］.J Enzyme Inhib Med Chem，2009，24(6):1351－1356.

［18］Potapenko A Y，Malakhov M V，Kyagova A A.Photobiophysies of furocoumarins［J］.Biofizika，2004，49(2):322－338.

［19］Serrano－Perez J J，Serrano－Andres L，Merchan M.Photo sensitization and phototherapy with furocoumarins:A quantum－chemical study［J］.Chem Phys，2008，347(1－3):422－435.

［20］Hara T，Nishikawa T，Sui H，et al.In vivo photochemical skin micronucleus test using a sunlight simulator:detection of 8－methoxypsoralen and benzo［a］pyrene in hairless mice［J］.Mutat Res，2007，631(1):1－8.

［21］Viola G，Salvador A，Vedaldi D，et al.Differentiation and apoptosis in UVA－irradiated cells treated with furocoumarin derivatives［J］.Ann NY Acad Sci，2009，(1171):334－344.

［22］von Stebut E，Schadmand－Fischer S，Brauninger W，et al.Successful treatment of adult multisystemic Langerhans cell histiocytosis with psoralen－UV－A，prednisolone，mercaptopurine，and vinblastine［J］.Arch Dermatol，2008，144(5):649－653.

［23］徐 术，胡晋红，全山丛.白芷的活性成分研究与临床应用进展［J］. 中国药房，2005，16(6):467－469.

［24］Jeong H J，Na H J，Kim S J，et al.Anti－inflammatory effect of Columbianetin on activated human mast cells［J］.Biol Pharm Bull，2009，32(6):1027－1031.

［25］Kang K H，Kong C S，Seo Y，et al.Anti－inflammatory effect of coumarins isolated from Corydalis heterocarpa in HT－29 human colon carcinoma cells［J］.Food Chem Toxicol，2009，47(8):2129－2134.

［26］Moon T C，Jin M，Son J K，et al.The effects of isoimperatorin isolated from Angelicae dahuricae on cyclooxygenase－2 and 5－lipoxygenase in mouse bone marrow－derived mast cells［J］.Arch Pharm Res，2008，31(2):210－215.

［27］Hua J M，Moon T C，Hong T G，et al.5－Methoxy－8－(2－hydroxy－3－buthoxy－3－methylbutyloxy)－ psoralen isolated from Angelica dahurica inhibits cyclooxygenase－2 and 5－lipoxygenase in mouse bone marrow－derived mast cells［J］.Arch Pharm Res，2008，31(5):617－621.

［28］Marquez N，Sancho R，Ballero M，et al.Imperatorin inhibits T－cell proliferation by targeting the transcription factor NFAT［J］.Planta Med，2004，70(11):1016－1021.

［29］王梦月，贾敏如，马逾英，等.白芷总香豆素的药理作用研究［J］. 时珍国医国药，2005，16(10):954－956.

［30］Chen Y，Wang H D，Xia X，et al.Behavioral and biochemical studies of total furocoumarins from seeds of Psoralea corylifolia in the chronic mild stress model of depression in mice［J］.Phytomedicine，2007，14(7－8):523－529.

［31］Chen Y，Kong L D，Xia X，et al.Behavioral and biochemical studies of total furocoumarins from seeds of Psoralea corylifolia in the forced swimming test in mice［J］.J Ethnopharmacol，2005，96(3):451－459.

［32］Xu Q，Pan Y，Yi L T，et al.Antidepressant－like effects of psoralen isolated from the seeds of Psoralea corylifolia in the mouse forced swimming test［J］.Biol Pharm Bull，2008，31(6):1109－1114.

［33］Chen Y，Cheung Y T，Kong L D，et al.Transcriptional regulation of corticotrophin releasing factor gene by furocoumarins isolated from seeds of Psoralea corylifolia［J］.Life Sci，2008，82(21－22):1117－1121.

［34］Luszczki J J，Wojda E，Andres－Mach M，et al.Anticonvulsant and acute neurotoxic effects of imperatorin，osthole and valproate in the maximal electroshock seizure and chimney tests in mice:a comparative study［J］.Epilepsy Res，2009，85(2－3):293－299.

［35］LinT Y，Lu C W，Huang W J，et al.Osthole or imperatorin－mediated facilitation of glutamate release is associated with a synaptic vesicle mobilization in rat hippocampal glutamatergic nerve endings［J］.Synapse，2010，64(5):390－396.

［36］Adams M，Ettl S，Kunert O，et al.Antimycobacterial activity of geranylated furocoumarins from Tetradium daniellii［J］.Planta Med，2006，72(12):1132－1135.

［37］Stavri M，Gibbons S.The antimycobacterial constituents of dill(Anethum graveolens)［J］.Phytother Res，2005，19(11):938－941.

［38］Verotta L，Lovaglio E，Vidari G，et al.4－Alkyl－and 4－phenylcoumarins from Mesua ferrea as promising multidrug resistant antibacterials［J］.Phytochemistry，2004，65(21):2867－2879.

［39］Barros S M，Siqueira－Junior J P.Decreased survival of UV－irradiated Staphylococcus aureus in the presence of 8－methoxypsoralen in the post－irradiation plating medium［J］.J Photochem Photobiol B，2002，66(2):153－156.

［40］Quadri－Spinelli T，Heilmann J，Rali T，et al.Bioactive coumarin derivatives from the fern Cyclosorus interruptus［J］.Planta Med，2000，66(8):728－733.

［41］敖 平.什姆干栓翅芹中具有抗免疫缺陷病毒活性的香豆素及呋喃香豆素衍生物［J］.国外医学.中医中药分册，2002，24(4):231－232.

［42］Zhou P，Takaishi Y，Duan H，et al.Coumarins and bicoumarin from Ferula sumbul:anti－HIV activity and inhibition of cytokine release［J］.Phytochemistry，2000，53(6):689－697.

［43］Sancho R，Marquez N，Gomez－Gonzalo M，et al.Imperatorin inhibits HIV－1 replication through an Sp1－dependent pathway［J］.J Biol Chem，2004，279(36):37349－37359.

［44］Uesawa Y，Abe M，Mohri K.White and colored grapefruit juice produce similar pharmacokinetic interactions［J］.Pharmazie，2008，63(8):598－600.

［45］Guo L Q，Chen Q Y，Wang X，et al.Different roles of pummelo furanocoumarin and cytochrome P450 3A5*3 polymorphism in the fate and action of felodipine［J］.Curr Drug Metab，2007，8(6):623－630.

［46］Girennavar B，Poulose S M，Jayaprakasha G K，et al.Furocoumarins from grapefruit juice and their effect on human CYP 3A4 and CYP 1B1 isoenzymes［J］.Bioorg Med Chem，2006，14(8):2606－2612.

［47］Le Goff－Klein N，Klein L，Herin M，et al.Inhibition of in－vitro simvastatin metabolism in rat liver microsomes by bergamottin，a component of grapefruit juice［J］.J Pharm Pharmacol，2004，56(8):1007－1014.

［48］Kakar S M，Paine M F，Stewart P W，et al.6′7′－Dihydroxybergamottin contributes to the grapefruit juice effect［J］.Clin Pharmacol Ther，2004，75(6):569－579.

［49］Uesawa Y，Mohri K.Quantitative structure－activity relationship(QSAR)analysis of the inhibitory effects of furanocoumarin derivatives on cytochrome P450 3A activities［J］.Pharmazie，2010，65(1):41－46.