胰岛素治疗脑缺血-再灌注损伤研究进展

曾 月

（牛津大学药理部，英国伦敦 OX1 3QT）

脑缺血发生后，患者多数发生高血糖，不能及时地将血糖控制在合理水平是造成脑缺血高瘫痪率、高死亡率的重要原因。使用胰岛素控制急性期高血糖已经纳入急性脑卒中治疗指南[1]，但却是一种备受争议的治疗手段。其中，操作复杂、易造成低血糖引起更严重的损伤是导致胰岛素治疗脑卒中极具挑战性的原因之一。本文就近年来使用胰岛素治疗脑缺血-再灌注损伤作一总结与展望。

1 脑缺血后血糖水平变化

Capes等[2]报道8%～63%的脑卒中患者入院时呈高血糖（这里高血糖定义为血糖＞6.1 mmol/L）。脑缺血发生24 h内，血糖水平会有所下降[3-4]，而之后的1～2 d内，血糖水平又会重新升高，并与是否为糖尿病患者无关，这可能是由于脑血管复流形成以及患者开始进食等原因的影响。

脑卒中发生后，脑组织缺血缺氧，ATP含量大大减少。作为应激反应，蓝斑-交感-肾上腺髓质系统激活[5-6]，大量儿茶酚胺类激素释放入血升高血糖水平以维持脑部能量供给。同时，炎症因子和氧自由基也作为应激产物大量出现，而炎症因子可以直接造成胰岛素抵抗而产生高血糖。

2 高血糖加重损伤的机制

已有大量动物实验及临床实验证明高血糖可以加重脑缺血损伤，具体的损伤机制表现在以下几个方面：

2.1 减弱再灌注能力

血液黏滞性伴随着血糖含量的升高而升高，而高胰岛素血症的发生也会降低纤溶蛋白活性导致凝血。

2.2 降低脑血流量

尹岭等[7]报道，高血糖脑缺血大鼠较正常血糖脑缺血大鼠具有较大的脑梗死面积和较低的脑血流量，有学者研究指出，高血糖大鼠与正常血糖大鼠脑缺血后，前者的脑血流量可较后者减少37%。降低的脑血流量直接影响再灌注，因此导致脑神经元损伤和梗死面积扩大。

2.3 脑乳酸中毒

脑缺血激动机体自身调节功能，正常的糖代谢途径已经不能满足机体ATP需求，因此大量葡萄糖进入无氧酵解，产生乳酸导致脑组织局部酸中毒,破坏血-脑屏障,加剧脑水肿及神经细胞死亡。有实验报道，大鼠高血糖加重局部脑缺血损伤存在乳酸阈值约为17 μmol/g[8]。

3 胰岛素控制血糖、减轻损伤的作用机制

3.1 恢复脑血流

胰岛素在使白细胞失活的过程中发挥着重要作用，从而防止血小板聚集和粘连，对恢复脑血流量和加强氧的释放有益，防止脑神经元的凋亡，减小脑梗死面积和脑水肿。

3.2 控制炎症因子释放

根据Lipton[9]的综述研究，脑缺血发生30 min后，IL-1b和TNF-α即大量增加，从而上调ICAM的表达，也同时激活了NF-κB。Hu等[10]指出，5-LO——一种炎症前体物质，在大鼠大脑中动脉阻塞造模后24 h内达到峰值，它会增强白细胞的游走和破坏血-脑屏障，而胰岛素的抗炎症作用主要体现在抑制ICAM-1表达和白细胞激活。胰岛素也通过抑制NF-κB因子与血管内皮细胞黏连而抑制炎症级联反应。

3.3 保护脑神经元

胰岛素可通过血-脑屏障进入中枢神经系统，发挥促进蛋白质、核酸及糖原等合成的作用，促进脑细胞再生，对缺血半暗带的受损细胞功能恢复起着很重要的作用。

4 合理的血糖水平

美国心脏协会和欧洲中风协会（American Heart Association and the European Stroke Organization）建议脑缺血后，血糖水平升高至7.8 mmol/L以上时，便应该使用胰岛素控制血糖。李先锋[11]的临床研究指出，当血糖水平升高至16.6 mmol/L或以上时，脑卒中患者死亡率高达27.6%。另外，有实验报道缺血前高血糖加重脑缺血损伤存在血糖阈值为10～13 mmol/L，而在李蕴潜等[12]的研究中指出血糖高于12 mmol/L时，脑缺血还易诱发癫痫。

根据笔者之前的研究：将非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠的血糖水平控制在7～9 mmol/L，便可以较好地恢复脑血流量和降低脑含水量。另外，多项研究也建议应将血糖水平控制在5.8～8.3 mmol/L 范围内。然而，使用胰岛素治疗脑卒中缺乏明确的治疗方案，胰岛素剂量、给药时长等难以控制，易引起严重的低血糖反应。

5 临床治疗方法

对于脑卒中患者，及时将血糖控制在5～8 mmol/L范围内，是降低死亡率、瘫痪率的很重要的措施。

目前，控制血糖较常使用的方法是胰岛素梯度给药法（sliding scale insulin regimens，SSI）。具体方法是：每日使用短效胰岛素4～6次，并通过持续监测血糖水平不断调整胰岛素的使用剂量。SSI被认为是一种可以严密控制血糖含量的方法，然而，SSI却存在着很多缺点[13-18]。首先，适时调整给药剂量是难以达到的。一般在进行SSI治疗过程中，仅在血糖高的时候才给药而不做维持治疗或预防治疗，为了防止夜间发生低血糖危险，患者必须在夜间被唤醒化验血糖指标，影响患者休息。其次，对于SSI操作并没有统一而明确的指导方案，根据患者不同，操作者不同，治疗机构不同，给药次数和剂量变化很大。第三，SSI不仅会诱发低血糖，更有研究表明SSI操作同时也使得高血糖更容易发生[19-21]。因此，有学者提出配合使用口服降糖药和饮食限制进行调控。口服降糖药的一个优点是使发生低血糖的危险降低。同时，这种方法的缺点是无法像胰岛素一样快速地降糖，因此并不适合急性期控制高血糖。

对于治疗脑缺血-再灌注患者的高血糖，TGC（tight glycemic control）是一种较为理想的方法。这种方法为患者同时输注一定比例的胰岛素和葡萄糖，既控制高血糖也避免低血糖发生，可以有效地降低脑卒中患者的死亡率；但是TGC操作复杂，一般来说，只有当患者病情很严重，需要进入ICU护理时才开始实施使用。TGC连续使用3 d左右可以有效降糖，带来较好的预后效果，但是这就有可能使患者停留在医院的时间加长，带来其他方面的不便。

根据以往的研究结果，目前为止，在各项控制脑卒中后高血糖的临床实验中，仅有一个达到了较好的效果。这个实验是通过计算机监控血糖，调整胰岛素给药剂量，使血糖在整个实验中维持在6.1 mmol/L左右。虽然期间仍出现过几次低血糖，但是没有造成严重后果。其他类似的临床实验并没能得到理想的结果，甚至得到的结果相互冲突。

从这些现状可以看出，关于规范采用胰岛素降糖，研究实际可行的控制方法仍然是很重要的课题。在没有明确的临床指导前，使用胰岛素降糖风险较大，在严重高血糖发生时，为降低患者的死亡率而采用胰岛素治疗仍需慎重处理。

6 展望

高血糖加重脑缺血损伤已经被大量动物实验和临床研究证实，使用胰岛素是控制血糖最快速有效的手段之一。然而，进行胰岛素治疗仍存在许多风险，例如，临床患者血糖波动较大，需要采取有效的血糖监控手段制订明确的方法指南。

为了更好地控制脑卒中后发生的急性期高血糖，今后需要更多的研究解决以下问题：第一，胰岛素治疗的时间窗；患者脑卒中发生后送院治疗和诊断常常花费大量时间，研究胰岛素的治疗时间窗可以为短时间内降糖提供指导，根据目前进行的研究，小鼠缺血2 h后再灌注的胰岛素治疗时间窗为缺血后2 h。第二，研究胰岛素治疗应当持续的时间可以达到尽量避免高血糖以及低血糖事件发生的目的。第三，胰岛素保护作用的分子机制；虽然有一些研究推测这种保护机制主要是抑制炎症反应，但是在具体的信号通路等方面还未能达成共识。第四，不同脑缺血类型条件下，胰岛素的保护作用的异同等。

理想的控制血糖的方法应该是既简单易行又不容易诱发低血糖危险，胰岛素固然是一个重要办法，但在真正能够广泛地投入临床使用之前，我们还期待着更多的研究说明和数据支持。

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