50例肝豆状核变性神经系统症状的临床研究

史莉瑾 邢红霞 王玉梅 李杰

50例肝豆状核变性神经系统症状的临床研究

史莉瑾 邢红霞 王玉梅 李杰

目的 观察肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)神经系统损害的临床特点。方法 回顾性分析我院确诊HLD 50例患者的临床资料。结果 发病最小的患儿6岁,最大的30岁,35例有锥体外系表现,20例有锥体系损害,17例有精神症状,33例有智能障碍,32例有自主神经损害。结论 HLD的神经系统表现复杂多变,早期症状隐匿,加深对其临床症状的认识是提高早期诊断的关键。

肝豆状核变性;神经元细胞;分析;误诊

肝豆状核变性,亦称W ilson's病(WD),是一种常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病,临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环(K-F环)等,临床症状复杂多样,容易被误诊。HLD以神经系统损害最为突出和常见。我们总结了50例HLD患者的临床资料,观察其神经系统损害的特点。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2000年1月至2008年10月我院确诊HLD患者50例,男28例,女22例。年龄最小6岁,最大30岁,其中6～10岁16例,11～20岁24例,21～30岁10例。

1. 诊断标准 参照Sternlieb诊断标准[1],对具备以下2项者诊断为WD:①具有肝损害的临床表现;②血清铜蓝蛋白降低和24 h尿铜增高;③裂隙灯下检查角膜K-F环呈阳性;④出现震颤、肌强直及面具样面容等。入选病例均符合以上标准且排除合并病毒性肝炎。患者临床资料均以门诊或入院当时的病历记录为依据。

1.3 神经系统症状 ①35例存在锥体外系症状。帕金森综合征者22例,表现为肌张力增高、运动迟缓、震颤;肢体舞蹈者15例,手足徐动者5例,表现为肌张力减低,运动增多;屈曲姿势及慌张步态者11例;怪异表情者6例;投掷样动作者1例;②20例存在锥体系损害。腱反射活跃或亢进者17例、病理征阳性者16例、假性球麻痹者12例;③17例存在精神症状。乱语者5例;行为紊乱者17例,表现为摸索动作、搬弄东西、冲动打人、毁物等;情感迟钝或情感失常,表现为抑郁或无故哭、笑,不能自制者11例;言语性幻听,被害妄想者3例,均无主动求医欲望,无内省力;④33例存在不同程度的智能障碍。注意力不集中,不活泼者30例;思维迟钝、记忆力下降、学习退步者29例;痴呆者5例;⑤20例存在小脑性损害。共济失调,行走不稳者20例;小脑性语言,呈爆发性言语者13例;⑥32例存在自主神经损害。下丘脑损害、肥胖者3例,高血压者6例。出汗异常:全身多汗者9例;局部多汗者14例,以头面部最常累及;出汗减少者7例,此外无汗者1例,表现为皮肤干燥、脱屑。唾液分泌障碍者19例,其中增多者8例,减少者11例。体位性眩晕者15例,表现为直立后头晕、视物旋转等脑供血不足的症状。血管症状者19例,症状以心悸、心慌,胸闷多见,心电图可见到T波低平、倒置或双相、窦性心动过速、窦性心动过缓等改变。括约肌障碍者27例,表现为小便困难、大便秘结等。怕冷、怕热者27例,性功能障碍者2例。癫痫发作者7例。

讨论

神经系统损害是HLD常见的症状之一,HLD可同时累及锥体系及锥体外系等多个系统,其突出表现是锥体外系损害[2-3]。L in JJ[4]报道在少数肝豆状核变性患者中,铜仅在中枢神经系统内沉积,并不累及肝脏或其他器官。本研究显示在50例HLD患者中以肌张力增高、运动迟缓,即以帕金森综合征为突出表现的占22例,以舞蹈为主要表现的占15例。这与大多数的文献报道相符合。HLD部分患者以精神症状及智能障碍为主要症状或是首发症状。研究表明HLD的患者当精神症状成为其突出表现或是惟一表现时,很容易被误诊为精神病[5]。精神症状的严重性往往使医生忽略对神经系统的详细检查,尤其对兴奋躁动的患者,往往检查未能准确详细。应加强精神科医生对该病的认识,从而减少HLD的误诊。HLD患者多合并自主神经损害,本研究中32例存在自主神经损害,部分患者以自主神经损害为主,表现为泌汗、唾液分泌异常等;有的患者以体位性低血压、眩晕为突出表现。对于以神经系统损害为首发或突出表现的患者,我们要注意与脑卒中、精神分裂症、帕金森病、忧郁症、小儿多动症等其他疾病鉴别,需进一步检查患者血清铜蓝蛋白、眼K-F环、肝肾功能等指标,避免误诊。

铜是一种人体必需的微量元素,微量的铜对于维持正常的生命活动是必要的,但体内铜的蓄积或沉积太多就会危害人体健康。HLD患者在婴儿期铜离子便开始蓄积于肝细胞的溶酶体内,由于肝脏适应能力强,其临床症状很少在婴儿期出现,当肝脏代偿能力不能维持时出现症状,如不经治疗症状越来越重。有学者认为在7岁以后才出现以锥体外系损害为主的神经系统症状。本研究中最小患儿6岁,已出现神经系统损害。杨任民[6]的研究表明HLD患者神经系统损害的发生可能更早,他统计了484例HLD患者的资料,其中363例以神经系统症状为首发表现,其最小年龄为3岁。可能由于锥体外系为各种不同性能的神经元共同组成,轻微的局部损害并不出现症状,而在病变范围较弥散、程度较重时才出现临床症状和体征,存在个体差异。

HLD是典型的以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传性疾病。由于铜转运蛋白A TP7B基因突变,导致铜蓝蛋白合成异常,胆道铜排泄障碍,致使人体内游离铜增多,铜与组织内蛋白结合,异常沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏等部位,造成靶器官的损害。铜引起神经元细胞凋亡的分子机制与氧化应激和线粒体改变密切关联[7]。神经元细胞对氧化应激极为敏感,当细胞内铜失衡时,使包括超氧化物、NO、羟基、内源性氧化剂等活性氧族和活性氮族生成,进一步激活对氧化应激极敏感的胞内直接早期反应基因(IEGs)、应激基因和转录因子(如NF-κB、AP-1和53)等,最终引起DNA损害、脂质过氧化反应和破坏巯基内平衡[8]。脑组织是最需要能量的组织,线粒体消耗约90%的体内氧,持续的氧化应激和线粒体损伤触发了细胞凋亡机制,最终导致神经元凋亡和神经退行性变,临床上出现各种症状和体征。因此采用有效地驱铜、抗氧化治疗可以减轻和延缓HLD的神经系统损害。

本研究表明HLD的神经系统症状以锥体外系表现突出,多合并精神障碍、智能下降及自主神经损害,误诊率较高。提高对临床症状的鉴别,早期发现及有效驱铜治疗,可降低此类遗传性疾病的发生和发展。

[1] Sternlieb I．W ilson's diseases．Clin L iverD is,2000,4(1): 229-239．

[2] 高维生,刘跃武,陈杰,等．128例肝豆状核变性分析．中国医学科学院学报,2001,23(5):506-508．

[3] 刘晓青,张雅芬,刘孜孜,等．肝豆状核变性基因类型与临床表型关系研究．中华儿科杂志,2003,41(1):35-38．

[4] Lin JJ,LinKL,WangHS,et a．l Psychological presentationsw ithout hepatic involve ment inW ilson's disease．PediatrNeuro,l 2006, 35(4):284-286．

[5] 黄祖历．肝豆状核变性所致精神障碍5例误诊分析．中国健康心理学杂志,2006,14(5):563-564．

[6] 杨任民．肝豆状核变性．合肥:安徽科学技术出版社,1995:42．

[7] MEHTA R,TE M PLETON DM,O'BR EN PJ．M itochondrial involvement in genetically deter m in edtransitionmetal toxicity IICopper toxicity．Chem Biol Interac,t 2006,163(1-2):77-85．

[8] 李琳,张志强．脑缺血再灌注损伤中细胞凋亡的研究进展．中华物理医学与康复杂志,2005,27(1):60-62．

453100新乡医学院第一附属医院神经内一科

1.4 其他系统损害 50例患者均在裂隙灯下发现K-F环;有32例出现肝功能不同程度的损伤;18例出现血尿、蛋白尿等肾功能损害;9例出现造血系统损害;13例出现关节、肌肉病变,以疼痛,骨质疏松为突出表现。