钠盐代谢异常与原发性高血压关系的研究进展

陈景彦，张树峰

（1.华北煤炭医学院，河北唐山 063000；2.承德医学院）

日常生活中，成人每天膳食摄取钠1-2g（相当于食盐3-5g）就足以满足一般生理需要[1]，但目前人均钠盐摄入量远远高于此数值。流行病学和临床观察均示食盐摄入量与高血压发生密切相关,即高钠高血压，尤其是盐敏感者更明显。盐引起高血压的机制虽尚不完全清楚，但多数学者认为：一是高盐摄入和肾排钠能力减退，使钠在体内积聚,可导致血管平滑肌细胞对去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等的反应性增强，易引起外周血管阻力增高；二是钠潴留使细胞外液量增加，引起心排血量增高[2]。钠盐在机体的代谢异常引起的高血压是通过多种机制实现的。

1 钠盐与 Na+-K+-ATP酶的活性

作为调节钠离子跨细胞膜转运的钠泵酶尤为受到重视。近年来，国内外一些学者在探讨钠离子跨膜转运与原发性高血压发病中发现，未受降压药物影响的原发性高血压患者的细胞膜上钠泵酶活性与血压正常人对比明显偏低，高盐人群EO（内源性哇巴因）代偿性分泌增加，从而抑制所有细胞膜钠泵活性，细胞内Na+浓度增加，伴有Na+-Ca2+交换增强及胞内Ca2+浓度增加。其效应为加强排钠利尿以减少细胞外液容量，同时增加外周血管收缩，继而引起全身血管阻力增加和血压升高[3]。这种利钠尿激素释放所引起的结果虽使水钠平衡恢复正常，却是以外周血管阻力增加、血压升高为代价的。

2 钠盐与RAS系统的活性

肾素血管紧张素系统（RAS）分为循环RAS和组织RAS。循环的RAS主要参与短期应激反应及水盐代谢的调节，而血管阻力的控制和局部组织功能则受组织RAS的影响[4]。

盐负荷后肾素-血管紧张素系统呈现两种不同的调节反应，即“调节型”和“非调节型[5]。正常调节型者高盐摄入时肾小管钠重吸收增加,抑制肾素生成和释放,Ang Ⅱ生成减少，从而使肾脏出球小动脉扩张,肾血流量及尿钠排泄增加；而非调节型者，则盐负荷或高盐摄入对肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制不足,肾血流量相对减少,导致钠潴留和血压升高。

现代医学认为，肾脏是血压长期调节的核心器官。当平均动脉压在80-160mmHg范围时,肾脏自我调节功能正常,动脉压升高可使入球小动脉相应收缩,限制升高的系统血压向肾小球毛细血管传递,使肾小球内血流灌注量维持在稳定水平。当平均动脉压达到自我调节曲线上限时,肾小球前动脉的收缩被抑制,升高的系统血压可直接传递到肾小球循环,造成肾小球内高压、高灌注状态。在原发性高血压早期,肾小动脉病变以痉挛为主，导致肾血流量的减低，由于肾血流量的减少导致肾脏局部RAS的激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）释放增加，肾血管收缩。随着高血压病程的延长,肾血管持续收缩,叶间动脉、弓形动脉、小叶间动脉和入球小动脉等肾小球前动脉可出现硬化及玻璃样变,进一步导致肾血流量减少，这时肾脏局部RAS处于持续激活状态。由于肾脏局部RAS的异常兴奋可以导致肾脏不可逆的损伤，参与了蛋白尿的发生、肾小球硬化、炎症反应和肾间质纤维化的发生。因此，高盐可导致RAS调节异常，从而形成高血压；高血压可导致肾损害，肾损害又可加重高血压，从而形成恶性循环。

3 钠盐与交感神经系统的活性

交感神经通过心输出量和外周血管阻力影响血压，并且交感神经的活性可以通过循环儿茶酚胺含量、尿儿茶酚胺及其分解代谢产物、儿茶酚胺合成关键酶活性的测定等这些指标进行反应。

3.1 盐对外周交感神经的影响 动物实验证明，盐负荷时DS大鼠存在儿茶酚胺合成关键酶活性增加的情况，从而造成肾上腺髓质中肾上腺素和去甲肾上腺素含量增加，使循环儿茶酚胺水平升高，最后导致交感神经活性升高。

3.2 盐对中枢交感神经的影响 Oparil等[6]报道,高盐摄入可降低盐敏感性自发性高血压大鼠下丘脑去甲肾上腺素的释放，并对下丘脑加压区的抑制减弱，从而使交感神经活性增加，动脉血压升高。

3.3 盐与心血管反射 研究表明，盐的摄入影响压力感受器的敏感性和压力感受性反射神经冲动的发放，致使盐敏感者对血压升高的减压反射迟钝，不能有效抑制交感神经的张力，从而使动脉血压不能维持在适当的水平。

总之，盐对交感神经活性有显著影响，体现在外周交感神经、中枢交感神经等诸多方面的改变上。由此可看出，盐与交感神经相互作用可能参与高血压的发生机制。

4 钠盐与内皮素的含量

内皮细胞分泌内皮素，内皮素具有升压、促血管平滑肌增殖作用，并且肾血管对内皮素最敏感，内皮素可明显收缩肾血管，降低肾血流量和肾小球滤过率。

邱肃等[7]观察到,低盐饮食对盐敏感和盐抵抗高血压患者的内皮素浓度、血压、血管紧张素Ⅱ均有不同程度的影响。在盐敏感组,内皮素含量下降显著,他们认为可能钠负荷的改变影响到内皮素的释放,或者钠离子本身可能是一内皮素释放的促使因子,当钠负荷减低时,内皮素的释放减少。盐敏感组患者血压的降低与血中内皮素浓度的改变及钠负荷减低有关，而盐抵抗组患者血压的降低与内皮素浓度的改变关系不密切。由此证明，在盐敏感高血压病患者中，高盐饮食可使血中内皮素含量升高。

研究发现，盐敏感者高盐饮食后血浆内皮素-1水平显著升高，尿白蛋白排泄显著增加。这些均提示内皮功能损伤在盐敏感高血压的发生机制中可能起重要作用，并与盐敏感者靶器官损害和心血管危险相关联[8]。由此可看出，高盐可能通过介导血中内皮素的含量而导致了高血压。

5 钠盐与雄性激素、胰岛素抵抗的关系

5.1 钠盐与雄性激素 研究发现，雄性激素水平和钠盐排泄负相关。Jonathan等[9]在SHR（自发性高血压）的大鼠中观察到雄性激素可以增加肾脏钠的重吸收，降低尿钠的排泄量。胡剑平等[10]用8%NaCl颗粒饲料喂养雄性Wistar大鼠，去势组大鼠24h尿排钠量高于假手术组，而同时给予了睾酮组则排泄量下降。其机制可能是雄激素通过雄激素受体上调近端肾小管上皮钠离子通道基因表达，从而促进钠的重吸收，影响血容量和血压[11]。进而表明，通过高盐喂养雄性大鼠的血压升高需要有雄性激素的参与。

5.2 钠盐与胰岛素抵抗 有些学者发现糖与盐在肠道吸收是相互促进的，摄取的糖过多也可引起摄取的盐过多。众所周知，生理情况下摄糖过多会使血糖升高，胰岛素分泌也升高，当血中胰岛素过高时会引起细胞膜上的胰岛素受体数目相对减少和受体的亲和力下降；另一方面，丘脑下部的食欲中枢受升高的胰岛素刺激而加重多食症，过量饮食又产生过高的胰岛素，造成恶性循环，这是过量饮食引起胰岛素抵抗的原因之一。

近年来研究证明，高血压存在胰岛素抵抗，高胰岛素血症能增加肾近曲小管对钠和水的重吸收，引起水钠潴留；并且还可兴奋交感神经系统，增加心排血量和使周围血管收缩，导致血压升高。

6 钠盐对前列腺素（PG）、激钛释放酶-激肽系统（KKS）的影响

6.1 钠盐与PG PG可以改善肾脏血流，促进水、钠排泄，降低外周血管阻力，在血压的稳定性调控中起重要作用。研究表明，PGE2合成促进剂cicletanine可以拮抗盐负荷所致高血压发生及尿PGE2水平的下降，而吲哚美辛（PG合成抑制剂）则可完全消除cicletanine的保护作用。

6.2 钠盐与KKS KKS是机体内源性降压系统，具有调节肾血流量和水盐代谢的作用。缓激肽能降低近曲小管对钠和水的重吸收，拮抗抗利尿激素的作用，促进钠、水的大量排泄，降低循环血容量。研究发现，高盐摄入大鼠尿激肽释放酶含量较低盐摄入时明显增高。狗在急性盐负荷时，尿激肽释放酶及血浆激肽释放酶水平很快升高[4]。

由此可推测，高盐导致的高血压的机制之一可能与前列腺素或激肽释放酶-激肽系统的调节失衡有关，具体机制还需进一步把研究。

7 钠盐对体内钾、钙含量的影响

研究认为[12]，钠负荷会造成尿钙和尿钾的排泄增多，产生条件性的钾和钙的缺乏；通过增加钾的摄入，可以促进钠的排泄、限制循环血容量增加，从而阻止盐介导的血压升高。临床观察证明[12]，高血压盐敏感者增加饮食钠的摄入，伴随血压上升，淋巴细胞及血小板内钠及胞浆游离钙水平亦升高，且细胞内游离钙的变化与血压升高呈正相关关系。总之，过量摄盐可导致钾、钙排泄增加，适量的进食含有钾、钙的食物可有效降低血压。

8 钠盐与甲状腺激素、甲状旁腺激素及心房肽的关系

在甲状腺功能低下时，心脏输出量及肾小球滤过率均减低，Na+-K+-ATP酶活性及钠重吸收减低。甲状旁腺激素可降低近端肾小管重吸收钠30%-50%，其抑制Na+与H+的交换，抑制肾小管上皮细胞管腔面（顶端）的钠通道[13]。

心房肽又称心钠素，肾脏不仅是心房肽的靶器官，也是产生心钠素的器官，心钠素通过增加肾小球的滤过率，增加水及钠的排出[13]。

目前，关于高盐介导的甲状腺激素、甲状旁腺激素及心房肽的代谢异常导致的高血压报道甚少，具体机制也有待研究。

9 钠盐与基因调控缺陷

随着研究的深入，同时发现许多基因与肾脏排钠异常密切相关。这些基因所编码的蛋白都直接或间接参与了肾小管钠转运,包括:（1）内收蛋白（adducin）α亚基Gly460Trp的突变[14]:人群多态性研究及动物实验认为，其突变的结果可能改变了细胞膜骨架的结构和钠离子跨膜转运,进而引起近端肾小管钠重吸收的增加、水钠潴留,长期发展可致小动脉痉挛、管壁剪切应力增加、缺氧及内皮功能减退。（2）胰高血糖素受体基因（glucagon receptor gene,GCGR）Arg40Ser的功能突变[15]:这种突变主要影响胰高血糖素受体的亲和力,从而降低循环中环磷酸腺苷（cAMP）的含量。研究认为，通常cAMP可促进近端肾小管钠、磷酸盐及水的排出,而当cAMP含量降低时则减弱这种利钠作用,改变压力-排钠曲线,从而影响血压的调节。（3）G蛋白耦联受体激酶单核苷酸多态性（G protein-coupled receptor kinase,GRK4-γ）[15]:动物实验发现，这种基因的突变可使G蛋白耦联受体磷酸化增强,活性增加,从而使多巴胺-1型受体与G蛋白酶复合体不相耦联,进而影响多巴胺能系统对肾脏的调节功能,但此种基因的多态性在人类还未得到进一步的证实。（4）血清和糖皮质激素调节激酶-1（serum and glucocorticoid-regulated kinase-1,SGK1）基因多态性[15]:该酶可通过醛固酮调节上皮细胞钠离子通道的表达，促进钠的重吸收。有研究已报道SGK1基因多态性与血压调节相关，而且在SGK1基因敲除鼠中发现[16]，限制盐摄入时,其降低钠水排出的能力及降低血压的能力均减弱。

另外，以往的大量研究也已证实:血管紧张素转化酶基因的插入/缺失突变、血管紧张素M235T、血管紧张素Ⅱ-1型受体A1166C及醛固酮合成酶C334T的基因多态性,均与肾脏钠水调节及血压的盐敏感性有关[17]。

10 小结

综上所述，钠盐代谢异常导致高血压的机理较为复杂，不适量的钠盐可能通过激活机体的某一种调节血压的途径，进而导致机体调节血压的整个网络机制紊乱。据此，在治疗高血压方面，我们必须查明病因，联合用药。鉴于目前高血压的发病机制的复杂性，我们必须发挥中药复方的优势。中药复方具有多靶点、多途径、多环节的作用，我们在中医辨证分型的基础上对高血压进行诊治，这对病机复杂的疾病较为适合。既然研究证明高盐和高血压呈正相关，长期高盐可彰显肾排钠遗传基因缺陷，进而形成高血压，因此，在保证机体正常生理盐摄入的情况下，限盐必须成为预防和治疗高血压的一项重要措施。

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