手性（S）-1,2,4-丁三醇的制备与表征

蔡征宇，王明亮

（1.安徽工业大学分子工程与应用化学研究所，安徽 243002；2.东南大学化学化工学院，江苏 南京 210096）

手性（S）-1,2,4-丁三醇的制备与表征

蔡征宇1，王明亮2

（1.安徽工业大学分子工程与应用化学研究所，安徽 243002；2.东南大学化学化工学院，江苏 南京 210096）

介绍以L-苹果酸为原料，经甲酯化、还原反应合成了（S）-1，2，4-丁三醇。运用旋光度测试、红外光谱以及核磁共振谱对其结构进行表征，证实目标产物的结构。通过改进分离方法，简化操作过程，使其向工业化迈进了一步。

L-苹果酸；（S）-1,2,4-丁三醇；制备

（S）-1,2,4-丁三醇是合成手性试剂、手性配体的重要中间体[1，2]，在手性药物和天然产物的合成中也有重要应用[3-6]。制备（S）-1,2,4-丁三醇的方法很多，以AlLiH4为还原剂，L-苹果酸二甲酯为原料是制备（S）-1,2,4-丁三醇主要合成方法[7，8]之一。该法步骤少，但是AlLiH4作为还原剂对反应条件要求苛刻，要求氮气保护下进行，体系绝对不能带水，并且反应过程比较激烈。

本文对还原反应和分离纯化进行了改进，选择反应条件相对温和，价格相对较低的硼氢化锂为还原剂。L-苹果酸与甲醇酯化反应生成L-苹果酸二甲酯后，与硼氢化锂还原反应生成（S）-1,2,4-丁三醇。从目标产物的分子结构、化学性质出发，考虑丁三醇属多羟基化合物，整个分子呈高水溶性和高极性，而还原反应中产生的大量固体残渣在低级醇中的溶解度很大，故选用水和低级醇为溶剂二次提取法提纯。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX(500 MHz)核磁共振仪；Biorad Excalibur Series红外光谱测试仪测定；Rudolph Research AutopalⅢ型自动旋光仪。所用试剂均为分析纯，原料L-苹果酸为常茂生物化学公司生产，产品纯度由Perkin series 200型高效液相色谱仪测定。

1.2 L-苹果酸二甲酯的制备

将26.8 g L-苹果酸加入500 mL四颈瓶中，加入240 mL甲醇和25 mL氯化乙酰配制的混合溶液，加热搅拌，保持回流反应4 h，改为减压蒸馏除去过量甲醇和生成的乙酸、氯化氢。得无色油状液体L-苹果酸二甲酯待用。

1.3 （S）-1,2,4-丁三醇的制备

向500 mL四颈瓶中加入150 mL四氢呋喃，然后小心加入12.6 g氯化锂和7.6 g硼氢化钠，搅拌成糊状。冰浴下，将上述制备16 g L-苹果酸二甲酯的20 mL甲醇溶液缓慢滴加后升至室温，继续搅拌反应8 h。冰浴下，加入HCl/MeOH溶液以终止反应，调至pH＜2，搅拌2 h后，静置过夜，过滤，用甲醇洗涤白色盐饼数次后，合并滤液，浓缩得粗品浅黄色粘滞固液混合物，即为粗产品。

1.4 产品的分离提纯

向粗品中加入60 mL水，充分洗涤溶解粗品后，过滤，水层滤液中加入40 mL乙醚洗涤振荡，分去乙醚层，水相用33%的氢氧化钠溶液中和至pH= 7后过滤，滤液浓缩至干，得到的油状物含有少量固体颗粒，再用少量无水乙醇反复洗涤并过滤，滤液浓缩得淡黄色油状液体产品。

2 反应历程

L-苹果酸与甲醇首先酯化反应生成L-苹果酸二甲酯后，在硼氢化锂的作用下，酯基被还原为端羟基，经历[9]如下历程：

3 分析与表征

3.1 旋光度的测定

3.2 核磁共振光谱分析

图1 （S）-1,2,4-丁三醇的核磁共振谱图（D2O,500MHz,ppm）

（S）-1,2,4-丁三醇中H的化学位移及归属

3.3 红外谱图分析

图2 （S）-1,2,4-丁三醇的红外谱图

O-H的伸缩振动频率为3372.93cm-1；2942.88cm-1为-CH2-的不对称伸缩振动吸收峰；1402.01 cm-1为-CH2-的弯曲振动吸收峰；1058.74 cm-1为端羟基C-OH的伸缩振动吸收峰。

通过旋光度的测定，IR和HNMR谱图分析证明合成物质即为目标产物。经HPLC分析，由归一化计算出：产品纯度达94.67%，流动相为甲醇∶水=88∶12（体积比），流速=0.5 mL/min，示差折光分析仪，碳十八分离柱。

4 结论

以L-苹果酸为原料经酯化、还原合成了（S）-1,2,4-丁三醇，采用旋光度测定、红外光谱及核磁共振对产物进行表征，证实结构为（S）-1,2,4-丁三醇。经HPLC分析纯度达94.67%。收率达68%，避免采用传统提纯产品所用的柱层析方法，简化了分离操作，使其向工业化生产更迈进了一步。

［1］ Michael B.Jarstfer,Dong-Lu Zhang,and C.Dale Poulter.Recombinant SqualeneSynthase.SynthesisofNon-Head-to-TailIsoprenoidsinthe AbsenceofNADPH[J].J.Am.Chem.Soc,2002,124(30),pp8834-8845.

［2］Wei Niu,Mapitso N.Molefe,and J.W.Frost.Microbial Synthesis of the Energetic Material Precursor 1，2，4-Butanetriol[J].J.Am.Chem. Soc.,2003,125(43):12998-12999.

［3］ 任力强.Ras蛋白异戊二烯化修饰与抗癌药物的设计[J].生命的化学，1994，14（2）：32-34.

［4］ 陈德春，何杨.血小板HHT与12-HETE高效液相色谱测定及初步临床应用[J].中华血液学杂质，1994，15（3）：145-146.

［5］ 杨多.银屑病的药物治疗进展[J].天津药学，2000，12（4）：29-30.

［6］ Kim E.Crystal structure of HIV-1 protease in complex with VX-478，a potent and orally bioavailable in inhibitor of the enzyme[J].J Am Chem Soc,1995,117(3):1181-1182.

［7］ K.Mori,T.Takigawa.Sythesis of optical active forms of ipsdienol and ipsenol/K.Mori,T.Takigawa[J].Tetrahedron,1979,35:933-940.

［8］ Lena.Borjesson,Christopher.J.Welch…Synthesisof2-hydroxymethylloxaquinolizidine[J].Tetrahedron,1992,48(30):6325-6334.

［9］ 王葆人.有机合成反应[M].北京：科学出版社，1981：138-140.

［10］Vishnu K.Tandon，Albert M van Leusen,Hans Wynberg.Synthesis of enantiomerically pure S-+-3-hydroxytetrahydrofuran and R enantiomer from malic or tartaric acid.J.Org.Chem.，1983,48: 2767-2769.

Preparation and characterization of chiral(S)-1,2,4-butanetriol

CAI Zheng-yu,WANG Ming-liang
(1.School of Chemistry and Chemical Engineering,Anhui University of Technology,Maanshan Anhui;243002; 2.Department of Chemistry and Chemical Engineering,Southeast University,Nanjing 210096)

(S)-1,2,4-butanetriol was prepared from L-malic acid by the reactions of methyl esterfication, reduction.The structures of product was characterized by the specific rotation,IR and1HNMR,confirmed that the structure of the target product.Some improvements in separation process had been done and simplification of the opearation maked the route go forward one step to industrialization.

L-malic acid;(S)-1,2,4-butanetriol;preparation

book=2010,ebook=1

10.3969/j.issn.1008-1267.2010.02.010

TQ223.16+3

A

1008-1267（2010）02-0027-03

2009-10-12

蔡征宇（1976-），女，安徽马鞍山人，硕士，研究方向：应用化学。