卡维地洛的化学结构确证及其理化性质研究

刘雅茹,冯雪松,郑 杰,刘 融

(中国医科大学基础医学院药学系,辽宁沈阳110001)

卡维地洛的化学结构确证及其理化性质研究

刘雅茹,冯雪松,郑 杰,刘 融

(中国医科大学基础医学院药学系,辽宁沈阳110001)

采用UV、IR、MS、NMR等波谱技术对自制卡维地洛进行了化学结构确证及理化性质研究。结果表明,所合成卡维地洛与标准品完全一致。

卡维地洛;结构;理化性质;研究

卡维地洛(Carvedilol),化学名为(±)l-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇,结构式为:

卡维地洛为β受体和α1受体的竞争性拮抗剂和钙通道阻滞剂,无部分激动作用,同时具有抗氧自由基作用。临床用于高血压的治疗。

作者参照文献[1,2]合成了卡维地洛,并运用紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱等光谱学技术对其进行了化学结构确证和理化性质研究。

1 实验

1.1 试药与仪器

卡维地洛标准品,德国Boehringer Mannheim公司。

PE-2400CHN型元素测定仪;PE1700型傅立叶变换红外光谱仪(KBr);UV-260型紫外可见分光光度计、GC-MS OP-1000型质谱仪,日本岛津;JNMGX400型超导核磁共振仪(溶剂CDCl3,内标 TMS); XT-4型熔点测定仪。

2 结果与讨论

2.1 元素分析

元素分析实测值(理论值,%)为:C 71.02(70.92), H 6.52(6.45),N 6.75(6.89)。

2.2 熔点

按中国药典二部(2005年版),测定自制品熔点为114～115.5℃,与标准品(114～115℃)基本一致。

2.3 溶解度

溶解度测试表明,自制品易溶于吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺;溶于四氢呋喃;略溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯;不溶于水。

2.4 红外光谱分析

红外光谱测定表明,自制品和标准品的IR光谱一致。3398.6 cm-1处为咔唑的ν(N-H);3301 cm-1处的弱峰为仲胺的ν(N-H);3176 cm-1处的宽峰为醇的ν(O-H);1102 cm-1处为仲醇的δ(C-O-H),说明仲醇的存在;2929 cm-1处为CH2中ν(C-H); 1608 cm-1、1589 cm-1、1505 cm-1、1465 cm-1处为苯环及咔唑环的骨架振动;751 cm-1、742 cm-1处为芳环的ν(C-H);1256 cm-1、1223 cm-1、1123 cm-1处为芳环的特征吸收峰。证实分子中存在-N H、-OH、苯环及咔唑环。

2.5 质谱分析

自制品的EI-MS的主要开裂途径如图1所示。

质谱测定结果表明,卡维地洛质谱数据与分子裂解过程的解析相一致。其分子离子峰为406,证明自制品的分子量为406,与C24H26N2O4吻合。

2.6 核磁共振分析

2.6.11HNMR分析

自制品和标准品的1HNMR光谱一致。δ,ppm:8.31(s,1H,N-H),8.29(d,J=7.7 Hz,1H,C2-H), 7.41～7.22(多重峰,4H,C3、8、9‘、10-H),7.06(d,J=8.1 Hz),1H,C7-H),6.97～6.96(多重峰,4H,C19、20、21、22-H),6.68(d,J=7.8 Hz,1H,C4-H),4.29～4.16(多重峰,5H,C13、14、17-H),3.86(s,3H,C24-H),3.13～2.97 (多重峰,4H,C15、18-H),2.5(宽峰,2H,OH、NH)。

图1 卡维地洛的主要开裂途径Fig.1 Main cleavage path of carvedilol

加入D2O后,δ8.31和δ2.5能被重水交换掉,表明该氢为活波氢,而卡维地洛的化学结构式中有-N H氢及-OH氢,与其结构相吻合。

2.6.213CNMR分析

自制品和标准品的13CNMR光谱一致。δ,ppm: 155.10(C1),149.61(C18),148.15(C23),140.93(C5), 138.72(C6),126.62(C3),124.95(C8),122.92(C10), 122.46(C11),121.62(C21),120.91(C20),119.62(C9), 114.07(C22),112.64(C12),111.82(C19),110.01(C7), 103.81(C4),101.18(C3),70.24(C13),68.71(C18),68.37 (C24),55.74(C14),51.90(C16),48.64(C15)。

2.7 紫外光谱分析

自制品和标准品的UV光谱一致。自制品的甲醇溶液经紫外测定:λmax为242.3 nm、285.5 nm。其中242.3 nm吸收峰为苯环的B谱带、285.5 nm吸收峰为杂环芳环的n→π＊电子跃迁吸收谱带。证明分子中有芳杂环存在,与其结构相吻合。

2.8 综合分析

13CNMR图谱表明本品共有24个碳原子。结合化学位移分析,sp3杂化的碳原子有6个,均与杂原子相连,1HNMR中 3.86 ppm处的单峰为苯环上-OCH3的吸收峰,另外5个碳原子有3个与氧原子相连,2个与氮原子相连。IR和1HNMR分析表明本品含有-OH和-NH。因此,本品饱和部分的结构为:-OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH2O-。sp2杂化的碳原子有18个,说明分子中有3个苯环和另一个不饱和官能团。据IR中ν(N-H)和1HNMR中8.31 ppm可与D2O交换的峰及有11个与芳环相连的质子分析,本品有一个单取代的咔唑环和一个二取代的苯环。据1HNMR、13CNMR及IR分析,咔唑环为4位取代,苯环为邻二取代[3,4]。元素分析及质谱分析进一步说明本品的分子式为C24H26N2O4,其不饱和度为13。

3 结论

经UV、IR、MS、NMR等一系列光谱学分析,表明所合成的化合物是(±)l-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇,与卡维地洛标准品完全一致。

[1] Leinert Herbert.Process for the preparation of optically-active carbazole derivatives,new R-and S-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds[P]. USP 4 697 022,1987-09-27.

[2] Wiedemann Fritz Kampe,Wolfgang Thiel,Max Sponer,et al.Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds and therapeutic compositions[P].USP 4 503 067,1985-05-05.

[3] 姚新生.有机化合物光谱解析[M].北京:中国医药科技出版社, 1999:278-280.

[4] 吴立军.天然药物化学(第四版)[M].北京:人民卫生出版社, 2003:376-397.

Identification of Chemical Structure of Carvedilol and Study on Its Physico-Chemical Properties

LIU Ya-ru,FENG Xue-song,ZHENGJie,LIU Rong
(Department ofPharmacy,College of B asic Medical Science,China Medical University,S henyang110001,China)

The structure of carvedilol was identified by a series of spectrum techniques,such as UV,IR,MS and NMR.And its physico-chemical properties were studied.The results showed that the self-made carvedilol was in accordance with the standard.

carvedilol;structure;physico-chemical property;study

O 657 R 971

A

1672-5425(2010)06-0088-02

2010-03-18

刘雅茹(1962-),女,河北景县人,教授,主要从事药物中间体的合成及药物结构与活性的研究。E-mail:free1962514@ yahoo.com.cn。