神经内分泌功能改变与认知障碍

陆佩芳 马永兴 韩瑞萍 (复旦大学附属华东医院 上海市老年医学研究所，上海 200040)

2010联合国人口年鉴，中国人口13.381亿，≥65岁人口达8%。初生预期寿命74岁，男72岁，女76岁。国家统计局2011年4月28日公布第6次全国人口普查结果显示，我国总人口为13.4亿，≥65岁者占8.87%，联合国预计到2025年中，中国人口将达到14.76亿，指出中国人口正迅速老龄化〔1〕。因而必须重新审视中、老年健康问题的严重性〔2，3〕，其中老年认知障碍严重威胁着中、老年健康，神经内分泌功能改变与认知障碍有密切关系，从神经内分泌功能改变角度干预认知障碍是防治认知障碍的一条重要渠道，对怀疑认知障碍的对象必须进行包括甲状腺功能等神经内分泌检测〔4～6〕，以便及早进行干预。

1 甲状腺增龄性改变与衰老〔6，7〕

1.1 群体基线765例甲状腺功能增龄性改变 本课题组探讨765例老年人的甲状腺增龄性改变，男女合计结果显示:①FT3:60岁以后FT3水平呈显著性线性下降。②FT4水平60岁后整体性呈显著降低。③T4及T3水平(作为整体)未见明显增龄性降低，但 T3水平80～84岁组较45～59岁组降低5.13%(P＜0.05)。④从该群体整体看FT4及FT3水平增龄性显著下降，可反映增龄性甲状腺功能减退。⑤TSH水平65岁以后未见明显增龄性改变，但≥85岁组TSH水平有低于45～59岁组的倾向，显示在极端老年中存在着下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能下降。⑥男、女 T3、FT3、T4、FT4及FSH测定结果均无明显差异〔7〕。

1.2 1 540例甲状腺功能的动态改变 本课题组第二次观察了1 540例老年人的甲状腺功能动态改变，≥70岁(仅列出)后男女合计检测结果:(1)T4(nmol/L):70～74岁(250人):116.67±23.91;75～79岁(417人):113.55±21.23;80～84岁(313人):114.58±21.63;85～89岁(127人):108.38±20.95;＞90岁(17人):108.18±33.23;全组 P＜0.05。(2)FT4(pmol/L):70～74岁(250人):16.80±2.92;75～79岁(421人):16.56±2.86;80～84岁(315人):16.89±2.93;85～89岁(129人):16.60±3.02;＞90岁(17人):15.85±4.02;全组P＞0.05。(3)T3(nmol/L):70～74岁(250人):1.83±0.33;75～79岁(419人):1.77±0.30;80～84岁(315人):1.73±0.30;85～89岁(128人):1.64±0.35;＞90岁(17人):1.62±0.29;全组P＜0.01。(4)FT3(pmol/L):70～74岁(250人):4.49±0.61;75～79岁(421人):4.55±2.51;80～84岁(315人):4.38±0.56;85～89岁(129人):4.30±0.59;＞90岁(17人):3.99±0.49;全组 P＞0.05。(5)TSH(mIU/L):70～74岁(245人):2.43±1.47;75～79岁(411人):2.84±2.11;80～84岁(304人):2.67±1.77;85～89岁(125人):2.67±1.55;＞90岁(13人):2.59±1.61;全组 P＜0.001。(6)FT4、TSH男性水平显著高于女性。(7)血清TSH(mIU/L)浓度与T4、FT4、T3及FT3的关系，统计显示:① TSH(mIU/L)0.860 9～4.303 9组各年龄组T3平均水平呈增龄性显著下降(F=4.468，P＜0.001)。但其余各指标、各年龄组平均值均未见显著增龄性改变(均P＞0.05)。②TSH≥4.303 9组(174例)T4(109.29±18.85)nmol/L、FT4(15.34±2.72)pmol/L及FT3(4.25±0.57)pmol/L各年龄组总平均值均显著低于TSH 0.860 9～4.303 9组(1 236例)之T4(114.70±20.54)nmol/L、FT4(16.85±2.58)pmol/L及 FT3(4.52±1.56)pmol/L(t分别为3.281 8，7.111 5及2.555 7，P分别 ＜0.01、＜0.001及 P ＜0.05)，提示TSH≥4.303 9组存在亚临床甲状腺功能减退状态。③TSH＜0.860 9组(99例)，FT4各年龄组总平均值显著高于 TSH 0.860 9～4.303 9组，且 T4、FT4、FT3均显著高于TSH≥4.303 9组。提示该组可能存在亚临床型甲状腺功能亢进状态。认为(1)T3及T4平均水平70岁以后各年龄组呈显著性下降。(2)TSH平均水平呈增龄性显著增加，但≥90以后TSH有下降趋势。(3)FT4及FT3未见明显增龄性下降，但≥85岁后有所下降。(4)本组有11.30%对象考虑为亚临床甲减。(5)13%考虑为亚临床甲亢或高T4状态〔5〕。

1.3 极端老年甲状腺功能的增龄性改变 Miller〔4〕指出，在健康衰老时，甲状腺功能可保存到8旬，但在更高极端老年人中周围组织5'-脱碘减少，且血清TSH水平分泌下降，从而导致甲状腺功能减退。笔者体会此可能系原发性下丘脑-垂体-甲状腺轴衰老之故。本课题组结果提示T4及T3增龄至80～84岁组仍无明显降低〔5〕，亦与Miller〔4〕甲状腺功能可保存到8旬相吻合。但T4及T3在85岁以后与70～74岁组相比，均出现显著下降〔5〕，可用极端老年的增龄解释。Miller〔4〕报导健康老年人(65～80岁)血清FT4浓度与健康青中年(20～64岁)无区别，但血清FT3在百岁老年人中降低，百岁老年人血清TSH亦较低，显示在极端老年人中存在着下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能下降。但老年人作为一个整体，血清TSH与年龄呈反比，血清rT3在百岁老人中增加，提示T4外环脱碘功能降低。Hassain提及衰老男性TSH对TRH的反应较青年男性下降38%，另外对健康百岁老年人(100～110岁)研究发现TSH水平较65～80岁降低，显示健康老年人TSH能维持直至8旬以后，但≥100岁极端衰老者则下降。

2 甲状腺功能与痴呆及认知功能〔5，6，8～10〕

美国≥70岁者甲状腺功能减退可高达14%(年轻对象为4.6%)。西班牙近期报道50～69岁对象甲状腺功能减退者为11%，老年人患甲状腺功能减退而呈现不典型表现者常见，故必须重视检测老年认知障碍对象(甚至一般老年对象)的甲状腺功能。Jameson指出甲状腺功能减退是认知功能障碍及痴呆症一个可逆性病因，Ladenson提及对怀疑认知功能有问题者应常规进行甲状腺功能检测，Loppoen提出痴呆患者甲状腺减退患病率可倍增。

Cardenas-Ibarra〔8〕报道对不患有及患有痴呆的老年门诊对象检测TSH水平，确定亚临床甲状腺功能减退的标准为TSH＞4.5μIU/ml，T4、FT4在正常低水平范围内。在124例门诊老年人中，33例不伴有痴呆〔男8例，女25例，平均年龄(71.1±6)岁，MMSE值 23.1±4.5，GDS 5.9±4.0〕，TSH 9例增高(27.3%);26例伴有痴呆〔男 10例，女 16例，平均年龄(79.4±9.8)岁，MMSE 13±5〕，TSH 6例增高(23.1%)，76%TSH升高者伴有低-正常水平FT4，对甲状腺治疗仅用于血浆甲状腺素低于正常范围的对象，而亚临床甲状腺功能减退者是否须给予甲状腺素治疗尚待进一步探讨。Baldini认为亚临床甲状腺功能减退可伴有认知及记忆的显著减退，给予甲状腺激素治疗后记忆功能可出现明显进步。

Lass〔9〕指出甲状腺功能不良可伴有多种神经及精神紊乱，最熟知的是甲状腺功能减退患者伴有认知障碍及抑郁，且脑血管意外危险度增高。Dugbartey认为甲状腺功能减退可伴有认知功能障碍，甚至低甲状腺痴呆。

Eskelinen〔10〕报道在社区老年群体中，血浆 TSH、FT4浓度与生活满意度、症状、自我健康评价及常见神经精神疾患间的相关性，以便在老年人中找出TSH降低的上限值和适当治疗指征的证据。对于502例男性(平均71岁)、584例女性(平均73岁)及49例女性患者(平均75岁)伴有原发性甲状腺功能减退的对象(服用恒定剂量的甲状腺素治疗)，测定其生活满意度、自评健康状态、抑郁症及痴呆等情况的指标(包括MMSE)，结果显示在无甲状腺疾患人群中，发现TSH与自评健康水平、生活满意度和诸多症状间无相关性，亦未发现抑郁症及MMSE测定结果与TSH和FT4水平间有相关性，提示不支持降低TSH上限水平和降低合适的TSH治疗指征水平。

van Osch报告178例AD患者(35例尸解证实)及291例曾进行认知功能检查且甲状腺功能正常的对照组(TSH=0.5～6 mU/L)，结果显示AD血清TSH水平〔平均1.6 mU/L、1.4～1.7 mU/L〕显著低于对照组(平均 1.8 mU/L、1.7～1.9 mU/L，P＜0.01)，低TSH可使 AD危险度增加超过2倍(危险度=2.36)而构成其独立因子。结论认为在正常范围内低TSH是AD的危险因子。而T4水平分别为AD(81.6±14.1)nmol/L，对照组为(82.3±18.0)nmol/L。周氏报道43例老年期痴呆患者(AD 24例，VD19例)，老年对照组40例;痴呆组 T3、T4、FT3水平显著低于对照组(P ＜0.01)，组间 FT4、TSH水平无明显差异。甲状腺激素水平降低使脑细胞代谢降低及神经细胞退行性变性，可能与痴呆发生有关。

van Boxtel报告随机选择健康老年人120例，年龄49～71岁，测定TSH及认知功能、语言记忆、一般的感觉运动速度及复杂灵活性，TSH与记忆功能呈负相关(TSH增高提示亚临床甲状腺功能减退，导致记忆功能减退)。

本课题组研究发现APOEε4组与衰老及痴呆呈显著相关，并发现 APOEε2、4与 TSH 相关:(1)APOEε2组 TSH(3.18±2.55)mIU/L，显 著 高于 ε4 组 〔(2.13 ± 1.37)mIU/L，t=3.037 7，P ＜0.01〕及 ε3 组〔(2.67 ±1.63)mIU/L，t=2.028 9，P＜0.05〕。另外，ε3组〔(2.67±1.63)mIU/L〕亦显著高于APOEε4组〔(2.13±1.37)mIU/L，t=2.691 0，P ＜0.01〕。(2)APOEε2、ε4、ε3 与 T3、FT3、T4、FT4 测定结果均无显著差异。APOEε2组四项指标水平分别为:(1.79±0.33)，(4.46±0.60)，(111.70± 22.88)，(16.33 ± 2.64);APOEε4 分别为(1.78±0.31)，(4.41 ±0.57)，(111.46 ±20.0)，(16.23 ±2.66);APOEε3 分 别 为(1.77 ±0.31)，(4.63 ±2.61)，(115.48±21.0)，(16.90±2.85)。(3)APOEε2组 TSH 显著高于APOEε4及APOEε3组，提示 APOEε2基因与下丘脑垂体功能较好有关。APOEε2、ε3及ε4之TSH呈顺序下降态势。(4)但 APOEε2、ε4 及 ε3 组 T3、FT3、T4 及 FT4 三组间均无明显差异。提示 APOEε2组TSH高于APOEε4及 APOEε3组的机理并非因T3、T4水平下降引起的反馈性升高，而系原发性增高。此可能系APOEε2与长寿相关而APOEε4与衰老相关的机制之一。APOEε4与认知功能下降及阿尔茨海默病(AD)相关，考虑TSH与高龄老年人认知功能存在相关性。本课题组共完成3 234例记忆商(WMS)及MMSE检测，发现APOEε4与AAMI及MCI相关，目前正进一步分析TSH与认知及记忆功能的关系〔5〕。

本课题组测定认知功能正常者395例及MCI患者280例甲状腺功能，发现认知功能正常者 FT3平均值(1.79±0.31)pmol/L，而患 MCI者为(1.74 ±0.31)pmol/L(t=2.185，P＜0.01)。TSH测定结果认知功能正常组为(2.58±1.55)mIU/L，MCI组为(2.69±1.97)mIU/L，(t=0.507 1，P ＞0.05)提示FT3降低可能与MCI发病有一定关系〔5〕。

Wahlin报导200例75～96岁高龄对象(男41，女159例，平均年龄83.9岁)，结果显示，T4与认知功能之操作分数不相关，但TSH与短时记忆相关。认为TSH可能对编码及巩固过程有潜在影响。

3 下视丘-垂体-肾上腺轴功能改变与AD〔6〕

Polleri认为AD时下视丘-垂体-肾上腺轴有改变，应激及糖皮质激素可影响神经元的存活能力，糖皮质激素分泌过多及去氢表雄酮(DHEA)水平下降，可能增加海马功能在衰老及AD时大脑功能失常。糖皮质激素、Aβ、兴奋性氨基酸(EAA)、Ca2+及活性氧均与神经元损伤有关。胰岛素样生长因子(IGF)在衰老及AD时有保护作用，而皮质激素分泌过多及DHEA下降，在AD时对IGF生成及生物学活性有负性影响。Murialdo报道海马灌流下降导致去氢表雄酮(DHEA)水平下降与AD发病有关。IGF-1受体可被磷酸酪氨酸化抑制剂阻断，IGF-1的受体是酪氨酸激酶受体，而不同于IGF-2受体。Dore指出，IGF-11、2与维持机体功能的稳定性，特别是内分泌功能、生长及衰老有关;IGF-1可促进组织生长。IGF-1及IGF-2是乙酰胆碱释放的强调节剂，IGF-1抑制乙酰胆碱释放，而IGF-2刺激释放，IGF-1受体激活可保持神经元免于Aβ诱发的细胞死亡，刺激IFG-1受体可以激活细胞内P13/Akt激酶和CREB磷酸化，并可调节自由基产生。因IGF-1与胆碱能功能失常、神经元Aβ、tau蛋白磷酸化及葡萄糖代谢有关，提示可用IGF治疗神经代谢性疾患。Dore认为以上IFG-1的机制与IGF-2刺激胆碱释放的机制是不同的两种机制。

4 抗衰老医学在老年内分泌功能改变中的作用

世界抗衰老医学学会主席兼美国抗衰老医学学会主席Goldman教授〔2〕在2010年8月举行的第4届澳大利亚、亚洲抗衰老医学学会年会作了题为“抗衰老/再生医学:保健的未来”(Anti-ageing/Regenerative Medicine:The Future of Healthcare)的主旨报告。该次年会主题是“预防:健康与医学的未来”(Prevention:The Future of Health and Medicine)。在该次会议上James提出了肾上腺疲劳(adrenal fatigue)的概念，实际上就是老年慢性肾功能减退，进而引起认知功能障碍。笔者在此特提出用抗衰老及保健的概念，防治老年内分泌功能改变引起认知功能障碍。

笔者强调保健工作与抗衰老医学相结合，必须同时重视国内外抗衰老医学(anti-ageing medicine)，包括再生医学(regenerative medicine)及功能医学(functional medicine)的研究进展。抗衰老医学是基于深入广泛的循证医学实践而建立的临床/医学新兴专科，以便对早期发现、预防、早期治疗及逆转增龄性功能性不良(即包括内分泌功能改变)、功能障碍(及疾病)有所帮助，使患者达到其本身的最佳健康状态，改善认知功能，并促进生活质量。

1 UN Population Division.Chinese's rapidly ageing population〔J〕.Today's research on aging，2010;20:1-5.

2 Goldman R.Anti-ageing/regenerative medicine:the future of healthcare.Abstracts of the4th annual Austral Asian conference in anti-ageing medicine〔R〕.Melbourne，2010:21-2.

3 俞卓伟，李 瑾，马永兴，等.中、老年健康问题的严重性和促进保健的重要性〔J〕.中国老年学杂志，2010;30(12):3851-4.

4 Miller M.Disorders of the thyroid.In:Fillit HM，Rockwood K，Woodhouse K.Brocklehurst's textbook of geriatric medicine and gerontology〔M〕.ed7.Edinburgh:Churchill Livingstone，2009:1023-41.

5 陆佩芳，马永兴，韩瑞萍，等.老年人甲状腺功能增龄性改变与衰老.见:马永兴，俞卓伟.现代衰老学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:848-57.

6 马永兴，俞卓伟.AD发病机制.见:马永兴，俞卓伟.现代痴呆学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:295-304.

7 陆佩芳，马永兴，韩瑞萍，等.老年人甲状腺功能增龄性改变与免疫.见:马永兴，俞卓伟.现代衰老学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:841-8.

8 Cardenas-Ibarra L，Solano-Velazquez JA，Salinas-Martinez R，et al.Crosssectional observations of thyroid function in geriatric Mexican outpatients with and without dementia〔J〕.Arch Gerontol Geriatr，2008;46:173-80.

9 Lass P，Slawek J，Derejko M，et al.Neurological and psychiatric disorders in thyroid dysfunctions.The role of nuclear medicine:SPECT and PET imaging〔J〕.Minerva Endocrinol，2008;33:75-84.

10 Eskelinen SI，Vahlberg TJ，Isoaho RE，et al.Associations of thyroidstimulating hormone and free thyroxine concentrations with health and life satisfaction in elderly adults〔J〕.Endocr Pract，2007;13:451-7.