运动与毒物兴奋效应

赵 丽 熊开宇 王正珍 Zsolt Radak (北京体育大学运动生理学教研室，北京 00084)

毒物兴奋效应(Hormesis)是当今毒理学界争论的热点问题，又称为“低剂量有毒物质的刺激作用”。目前认为毒物兴奋效应是指化学物在低于不可见的有害作用水平(NOXEL)以下的剂量具有兴奋或刺激的作用，与高剂量的作用相反，一般有益于受试的生物体。其曲线特征指机体在应答诸如化学试剂、毒素或放射性等损伤时所表现出的一种钟形曲线的反应。就毒理学本身而言，毒物兴奋效应是浓度依赖性的变化曲线，低浓度刺激机体发生反应，高浓度时反而抑制机体的反应，表现为一个J形曲线或倒U形曲线，即钟形曲线，而非线性反应。最近研究者们将毒物兴奋效应理论应用到运动的自由基损伤学说中，即在运动过程中产生的活性氧 (ROS)就是刺激“毒物”，它可引起机体产生特殊的适应，比如增加机体抗氧化物和氧化损伤修复酶的活性，增强机体的氧化应激能力，降低氧化损伤等，并且这种特殊的适应是全身性的、系统性的。本文拟就运动与疲劳、运动与自由基和运动与衰老这三方面简单介绍运动的毒物兴奋效应特征。

1 运动毒理学曲线

运动对机体最根本的作用就是使其产生适应的过程。尽管由于运动时间和负荷的限制使机体产生适应的能力是有限的，但依据运动特点，每个机体产生的适应效果都是系统的、个性化的。比如一组长时间的有氧运动会使肝糖原降低，但对于健身强度的运动量来讲，运动诱发的适应却是肝糖元增加，并且明显高于不训练的组别。同样，剧烈的无氧运动使血乳酸增加，可高达20～25 mmol/L，与之相反，规律无氧运动引起的适应会增强机体清除乳酸的能力，进而增加机体处理乳酸的能力。这说明规律运动最终目标是使机体产生良好的适应，这就是运动毒理学曲线的中间部分。

运动毒理学曲线的始端是缺乏体力活动的人群。缺乏体力活动与现代化的生活方式关系尤为密切，尤其是城市青少年及脑力劳动者。越来越多的流行病资料证明体力活动的缺乏增加诸如心血管疾病、糖尿病、肌萎缩、老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)和肥胖等多种疾病的发生率〔1～5〕。体力活动是人们生活、生存重要的和必需的组成部分，可以说体力活动在人类基因遗传库中处于优势地位。而现代化的生活方式特别是工业化高度发达的国家，人们体力活动几乎消失，伴随现代化技术和时尚饮食带来的是与生活方式密切相关的一些疾病的发病率增加，研究发现规律的体力活动可治疗或预防这类疾病的发生、发展。

过度运动或过度训练则是运动毒理学曲线的末端，它同样增加患病率，严重危害健康。慢性的、长期的应激刺激使机体缺乏休息期，休息期对于机体功能和应激能力的恢复来讲都是至关重要的。如:18～24 h持续跑步或游泳这类极端的长期耐力运动，会导致机体极度疲劳，甚至是一些优秀运动员，也会给其健康带来严重的危害。实际上，过度训练首先使训练后的恢复不完全，导致机体适应过程失败，最终出现不良反应〔6〕。

2 运动与疲劳

如果将规律运动看做是一个间歇性的应激刺激，运动期间，机体的能量代谢、物理和心理负荷在不同的组织器官均发生很大程度的变化。休息期间，机体可对运动应激进行恢复、代偿或(和)超代偿工作。不同的个体运动必须达到一定的应激刺激水平，机体才会产生个体的适应。也就是说，当运动诱导的应激没有达到个体的某一临界值时，机体是不会产生适应的。即低水平的运动负荷对低水平的机体适应是有效的，但对训练水平高的人来讲，就必须有大负荷的运动应激，这时没有疲劳就不会有机体特殊适应的产生。因而，对这类人群疲劳程度的掌控就至关重要。因为过度的疲劳又会导致显著的细胞改变，甚至发生一些不可逆的变化。同时，过度疲劳后使恢复期延长，进而训练规律难以建立。另一方面，假如疲劳后没有足够的恢复时间，那就会出现过度训练，这同样会影响机体的生理功能，扰乱体内激素平衡状态，降低免疫功能，增加细菌的易感性和机体发病率〔7〕。同样，炎症反应也是机体的一个保护过程，过度训练综合征会使机体炎症反应下调，同时诱发炎症细胞因子和抗炎细胞因子的产生。因而过度训练是不良反应，严重损害健康，降低机体维持稳态的能力。故过度训练是运动毒理学曲线的末端。

3 运动与自由基

ROS是机体有氧代谢的生理产物，它一方面发挥生物学功能作用，参与机体信号转导、物质代谢、启动凋亡发生、刺激机体的抗氧化体系和修复体系。另一方面又具有细胞毒性，参与动脉粥样硬化、癌症、缺血/再灌注损伤、炎症、神经变性型疾病如AD、PD等疾病的病理过程，同样ROS促进衰老也是被广泛接受的理论。运动过程中ROS产生的增多，伴随脂质、蛋白质、DNA的氧化损伤〔8，9〕。但越来越多的流行病学资料却证明运动明显地降低了很多与氧化应激密切相关疾病的发生率。这与运动的氧化损伤并不矛盾，而是由于运动诱导机体产生了适应。可以将运动看作自由基产生的应激刺激，对这一刺激机体产生的适应过程包括抗氧化体系的激活、氧化损伤修复/清除体系的干预、改变氧化还原敏感的转录，进而引起基因的表达和蛋白质的装配。所以由运动刺激的低浓度ROS适应过程与毒物兴奋效应也是非常相似的。

Gomez-Cabrera等〔10〕曾报道应用黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇可以阻断运动诱导机体的特殊适应，这说明了ROS的重要性，运动过程中产生的ROS可以诱导机体产生适应。机体除了第一线的抗氧化酶，第二线的氧化损伤修复系统对于减轻ROS的毒性作用也很重要。研究证明规律运动不仅增加细胞蛋白酶体复合物的活性，同时还降低羰基化蛋白质的含量。Radak等应用过氧化氢处理大鼠2 w，采取隔天间歇运动，发现安静组大鼠心脏蛋白酶体的活性和羰基化水平均增加，而运动组过氧化氢并没有加重心脏氧化蛋白的损伤，相反诱导了蛋白酶体活性显著增加，这提示运动不仅可增加机体氧化应激的抵抗能力，还可增加其修复能力。这些结论同样也适用于DNA，还发现马拉松长跑者骨骼肌细胞内重要的DNA修复酶(OGG1)的活性明显增加，而DNA修复酶活性的上调是运动降低细胞核DNA损伤的重要途径〔11〕。

同样，运动对源自内皮细胞的NO的生物活性也有重要影响。NO是一类血管舒张因子，运动可增加机体的血流量、血液的切应力和NO的生物活性。NO和ROS之间的联系是复杂的。NO在低浓度时是抗氧化物，而在高浓度时，NO和超氧化物相互作用的终产物是具有高度活性和细胞毒性的过氧化亚硝酸盐(ONOO-)〔12〕。尽管有关运动负荷依赖的NO生物活性变化的研究目前还很少，但已有研究提示低强度运动可能还达不到能增加NO相关血管功能的临界值;而更有趣的是极高强度的运动也不能影响与NO相关的血管功能，因为伴随高强度运动产生的ROS可对NO产生清除作用，使NO的生物效应被阻断。以上资料可看出，运动对ROS生成量、NO和NO依赖的血管功能变化也符合毒理学效应曲线。因而有研究者认为运动引起的ROS生成作用是至关重要的，因为这一过程可以启动机体的特殊适应过程，最终使机体ROS可以维持在较低的基础水平，同时增强机体抗氧化和损伤修复酶的活性，使机体的氧化损伤处于较低水平〔8〕。因而可通过运动降低如:心血管疾病、脑卒中、AD、甚至一些癌症等与ROS相关联的一些疾病的发病率〔1～3，5〕。

4 运动与衰老

关于运动与衰老的关系，同样也符合毒理学效应曲线。随着年龄的增长，往往伴随有机体功能和结构方面的变化。机体的老化过程是一个非常复杂的过程，组成机体的分子(DNA、蛋白质、脂类)、细胞乃至组织和器官均可发生衰老性改变，同时机体维持内环境稳态的能力也在不断地下降。衰老伴随着的机体体力活动能力明显下降，这些变化反过来又促进衰老的发生。这其中包括骨骼肌也会发生增龄退行性改变，多表现为肌肉力量和耐力的下降。研究发现规律运动可增加机体应对各种应激刺激的能力;对骨骼肌来讲，运动可明显延缓与增龄相关的骨骼肌形态和功能的退行性改变。最近的研究表明运动对脑功能的维持也具有同样的促进作用，并发现缺乏体力运动会明显增加与衰老密切相关的神经退行性疾病AD的发病率〔13，14〕。运动伴随的肌肉活动可能会增加不同脑区毛细血管的血供和氧供，进而增加神经元的代谢和氧的摄取，这可能与抗氧化酶和氧化损伤修复酶的活性增强有关〔8，9〕。同时研究发现体力活动可以上调神经营养因子的表达，这不仅增强脑功能，而且对细胞存活和增强机体对各种应激的抵抗能力都有重要的作用〔8，15〕。由于ROS的作用，使蛋白发生氧化损伤，研究发现规律运动可增加蛋白酶体复合物的活性，这些复合物的形成可以降解羰基化聚集和其他受损伤蛋白的含量〔8〕。Lazarov等〔16〕发现体育运动可以增加脑内金属蛋白酶(neprilysin)的活性，从而使淀粉样肽(Aβ)转基因鼠脑中AB的含量降低。此外还发现体内核转录因子(NF-κB)这个重要的炎症转录因子其功能也会随年龄的增长发生衰减，而规律运动可使NF-κB活性及含量均增加。这些均提示人们适当强度的规律运动可延缓衰老进程、降低与年龄相关疾病的发病率。

5 结论

总之，机体对应激因子的应答反应可以用一条U形曲线来描述，即运动启动机体发生应答的规律符合毒物兴奋效应曲线特征。在曲线的两端分别是不做运动的人群和过度训练的人群，这两类人群的最终结果会导致机体生理功能下降。而适当强度的运动会诱导机体各器官产生积极的功能适应，使机体的免疫系统、自由基、骨骼肌功能、血管功能和衰老过程反应等均符合毒物兴奋效应曲线的反应规律。

1 Baker J，Meisner BA，Logan AJ，et al.Physical activity and successful aging in Canadian older adults〔J〕.J Aging Phys Act，2009;17(2):223-35.

2 Werner C，Furster T，Widmann T，et al.Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall〔J〕.Circulation，2009;120(24):2436-47.

3 Sattelmair JR，Pertman JH，Forman DE.Effects of physical activity on cardiovascular and noncardiovascular outcomes in older adults〔J〕.Clin Geriatr Med，2009;25(4):677-702.

4 Taylor PD，Poston L.Developmental programming of obesity in mammals〔J〕.Exp Physiol，2007;92(2):287-97.

5 Gama EF，Santarem JM，Liberti EA，et al.Exercise changes the size of cardiac neurons and protects them from age-related neurodegeneration〔J〕.Ann Anat，2010;192(1):52-7.

6 Tanskanen M，Atalay M，Unsitalo A.Altered oxidative stress in overtrained athletes〔J〕.J Sports Sci，2010;28(3):309-17.

7 Nicklas BJ，Brinkley TE.Exercise training as a treatment for chronic inflammation in the elderly〔J〕.Exerc Sport Sci Rev，2009;37(4):165-70.

8 Radak Z，Chung HY，Koltai E，et al.Exercise，oxidative stress and hormesis〔J〕.Ageing Res Rev，2008;7(1):34-42.

9 Ji LL，Gomez-Cabrera MC，Vina J.Exercise and hormesis:activation of cellular antioxidant signaling pathway〔J〕.Ann NY Acad Sci，2006;1067:425-35.

10 Gomez-Cabrera MC，Borras C，Pallardo FV，et al.Decreasing xanthine oxidase-mediated oxidative stress prevents useful cellular adaptations to exercise in rats〔J〕.J Physiol，2005;567:113-20.

11 Radak Z，Kumagai S，Nakamoto H.8-Oxoguanosine and uracil repair of nuclear and mitochondrial DNA in red and white skeletal muscle of exercise-trained old rats〔J〕.J Appl Physiol，2007;102(4):1696-701.

12 Pacher P，Beckman JS，Liaudet L.Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease〔J〕.Physiol Rev，2007;87(1):315-424.

13 Seidler RD，Bernard JA，Burutolu TB，et al.Motor control and aging:Links to age-related brain structural，functional，and biochemical effects〔J〕.Neurosci Biobehav Rev，2010;34(5):721-33.

14 Erickson KI，Kramer AF.Aerobic exercise effects on cognitive and neural plasticity in older adults〔J〕.Br J Sports Med，2009;43(1):22-4.

15 Radak Z，Toldy A，Szabo Z，et al.The effects of training and detraining on memory，neurotrophins and oxidative stress markers in rat brain〔J〕.Neurochem Int，2006;49(1):387-92.

16 Lazarov O，Robinson J，Tang YP，et al.Environmental enrichment reduces Abeta levels and amyloid deposition in transgenic mice〔J〕.Cell，2005;120(5):701-13.