脂质代谢失调作为慢性应激原致动脉粥样硬化的发病机制

丁绍祥 (青海省康乐医院心血管内科，青海 西宁 810006)

已有研究证实，慢性应激可促进动脉粥样硬化(AS)的发展〔1〕，虽多以精神社会因素为主〔2，3〕，但对 AS 相关因素均可产生影响〔4〕。自稳态失衡对机体来说也是一类重要的应激原，包括血液成分的改变。虽然一种因素要成为应激原必需有一定的强度，但个体对应激原的强度却有着明显的差异。脂质代谢失调属于血液成分的改变，很可能对部分个体成为慢性应激原进而诱导AS。本文对各阶段主要AS学说作回顾性分析并阐明脂质代谢失调作为慢性应激原在该病形成过程中的作用及可能的发病机制。

1 脂质代谢失调学说

脂质代谢失调学说历时较长，最早由德国病理学家温道斯于1910年提出，于1913年由俄国病理学家阿尼茨科夫采用高胆固醇饮食喂养家兔诱发AS才被证实。该学说认为:血中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)的增加，或高密度脂蛋白(HDL)降低，导致LDL/HDL的比值增加，是AS最基本的致病原因。血中LDL在慢性炎症损害了内皮功能的基础上，从血管进入到内皮下，氧化修饰成为ox-LDL;同时LDL和各种炎症因素使炎症细胞、单核细胞在内皮表面聚集，产生黏附分子和各种细胞因子，进一步损害内皮功能，形成恶性循环，进而导致AS的形成。在动物实验中，给予高胆固醇饲料的动物很容易诱发AS模型，说明脂质代谢失调在AS形成过程中占有重要的地位。在该学说中，慢性炎症因素是一个独立的因素存在，血脂的紊乱需要在该因素同时存在的条件下才能导致AS，但指出LDL进入血管内皮下并氧化修饰形成ox-LDL是AS形成的关键因素。

脂质代谢失调能否成为应激原尚未见相关文献报道，而氧化应激与心血管疾病关系可以明确〔5〕，已有文献报道腹部脂肪过度聚集可能引起体内氧化应激状态，同时导致血脂上升〔6〕，LDL-C的增高可加重氧化应激损伤〔7〕，提示血脂的代谢紊乱可能通过氧化应激诱导相关血管疾病;同时，脂质代谢失调易致脂肪因子分泌紊乱，而脂肪因子能促进AS的发展〔8〕。从机体自身的防御功能分析，脂质代谢失调激活机体内在的保护潜能反应，由于血液成分的异常，使机体处于相应的应激状态，可进而相继诱导各种神经内分泌紊乱，以使机体适应新的内环境并尽可能保护相应脏器功能免受损害。但此种应激保护在增加机体耐受性的同时也削弱了脏器自身的调节功能。

由于外在环境的诱导，基因的非正常表达通过神经内分泌的变化增加相应脏器实质细胞功能代偿，降低其代偿储备。在早期，细胞的自我修复功能及代谢凋亡能使相应脏器结构功能恢复正常，避免实质细胞持续受损及重构的发生而减低相应脏器的代偿储备功能。但由于慢性应激原的持续存在，相应靶器官的代偿负荷无法改善，最终导致实质细胞形态功能的不可逆性损害。血管上皮细胞的受损为LDL和单核细胞黏附并侵入血管内皮下创造了条件。从这一机制上说，脂质的紊乱不仅是AS形成的直接因素，也是诱导AS形成的间接因素。虽然慢性应激原不仅限于血脂的紊乱，但其他可能的慢性应激原主要作为间接因素而发挥其作用，最终需要LDL和单核细胞的参与才能形成AS。

2 内皮功能损伤学说

内皮功能受损学说认为在各种危险因素的作用下，内皮功能受到了损伤，内皮细胞分泌一氧化氮减少，而分泌内皮素增加，血管壁处于收缩状态，弹性减低，通透性增加，LDL和单核细胞可进入损伤的内皮下，变成ox-LDL和巨噬细胞，ox-LDL产生单核细胞黏附分子，使血管内皮细胞壁黏附大量的单核细胞和血小板，进一步促进单核细胞进入内皮下诱导血液凝集和炎症效应的扩大，反复形成恶性循环，促进泡沫细胞形成进而发展成AS。

该学说在AS病理机制中持续时间相对较短。因内皮功能受损只能是一种病理的结果，并非为始动因素，应有导致内皮功能受损的因素存在，不管是炎症反应还是其他危险因素，最终出现的结果是血管内皮完整性的破坏，自身功能的受损。通过调脂而改善血管内皮功能已是不争的事实，调脂药物是通过血脂的调节而使机体的慢性炎症得以改善进而保护血管内皮功能抑或调脂药物本身具有抗炎效果，目前尚未完全明确。但血脂失调在动物实验中易诱发AS，提示其易引起血管炎症反应。已有研究证实ox-LDL能刺激内皮细胞程序性死亡配体-1的表达〔9〕，故由其诱导血管内皮功能持续受损易于理解。由此说明血脂失调可作为独立的始动因素诱导AS系列病理改变过程，因动脉血管壁屏障受损而使LDL进入血管内皮细胞下并诱发单核细胞黏附进而诱导炎症反应及炎症效应的持续扩大。在泡沫细胞的形成最终出现AS过程中，内皮功能的受损只是AS形成的重要一环，是动脉血管壁内皮细胞损伤的开始，而并非整个AS形成的起点，为促发因素而非始动因素。内皮功能受损学说的动物实验模型不太可能在机体内自发产生，虽这一实验支持内皮功能受损后致AS的形成，但只能说明其在AS的发生发展过程中为一必要的环节，而并非为AS的始作俑者。故Ross教授于1993年提出此学说后，于1999年对此很快进行了更改。

3 慢性炎症学说

目前该种学说在AS中处于主导地位，但其动物实验只能说明慢性炎症促进AS的形成，虽然慢性炎症的存在是AS发展过程中的不可或缺的条件〔10〕，但导致慢性炎症的因素广泛，研究很容易得出类似结论〔11〕。有些学者甚至认为应将“动脉粥样硬化”改为“动脉粥样炎”。其实，在机体多种疾病形成过程中，均有炎症反应的参与，它本质上是一种非特异性机体保护反应。而在大众化的概念中，炎症多与感染相关，目前尚无仅予感染而建立AS的动物实验模型;至于非感染性炎症，主要为风湿类及慢性损伤性疾病，前者一般多为免疫性疾病，后者多有其明确病因，而AS显然与之不符，故笔者认为这种提法较为不妥。

慢性炎症肯定有其病因存在，是解决AS成因的关键。Ross教授认为血脂紊乱、高血压、糖尿病等系列因素均为慢性炎症的危险因素。但所有这些因素，对部分机体而言，其实可能也是慢性应激原。各因素之间既有相互促进作用，又有其自身独立特点，即各种危险因素在AS形成中的作用并非完全一样。由此，慢性炎症学说推逆其病因应是慢性应激原的诱导学说。各种危险因素的存在并不会直接导致炎症的形成，其间机体应有一诱导表达的中间过程，而应激保护是机体最基本和最原始的防御性保护反应，应激可导致机体为适应暂时的内、外环境改变而出现各种内分泌的变化。其本质是避免各脏器功能的一过性受损，钝化机体的防御机能，缓冲内、外环境的突然改变对机体造成的负面影响持续扩大，抑制因相应脏器的过度反应对机体造成更为不利的影响，便于机体对各种内、外环境失调的逐渐调整恢复。但在慢性应激原持续存在的条件下，因机体内分泌功能的持续紊乱最终导致相应靶器官细胞结构和功能的改变，造成相应脏器功能的不可逆性损伤。除机体免疫功能下降易于感染外，机体炎症因子的释放无疑加剧内环境的紊乱，基因的诱导表达及细胞的凋亡出现异常，相应脏器自身的新陈代谢及更新凋亡偏离正常的生理轨迹，加重脏器功能的不可逆性改变。故慢性应激原的强度及存在的时间与相应脏器功能直接相关，AS即是慢性应激的产物。

另外，AS炎症学说的动物实验模型中实验组喂食时也加入了高胆固醇饲料，如果去除这一条件而仅用肺炎衣原体感染即能得出AS的动物模型，则人们就能得出肯定的结论:AS就是慢性炎症性疾病。而事实并非如此，Kanbay等研究提示幽门螺杆菌(HP)感染可能诱发血脂代谢紊乱进而促进AS形成〔12〕;已有研究显示单用HP灌饲小鼠实验52 w并无AS发生〔13〕;抗感染治疗在AS中证实无效;各种类风湿性疾病患者炎症因子均有不同程度的升高，但并没有高比例地出现AS，均说明在AS中慢性炎症可能只是机体对慢性应激表达的产物，慢性应激原才是导致AS的真正因素。而血脂代谢失调无疑可伴演这一角色，其他慢性疾病可能只是促进AS的发展，因AS的中心环节必须要有ox-LDL的形成。

4 慢性应激与AS

机体自身的生长发育及器官功能的减退是由程序性基因控制，机体即使不发生任何疾病，细胞终究要衰老死亡，这是由程序基因控制不可改变的事实。程序基因能表达翻译相应的环境为后续基因的表达创造相应的条件，这样才能延续机体生长发育的完整性。外在环境的变化直接影响到内环境的改变，虽不是诱导程序基因表达的主体，但或多或少地影响了程序基因的表达，这也是即便基因完全相同的个体因经历不同而差异之所在。

由于机体有完善的自身调节机制，急性内环境的紊乱对程序基因的影响相对较弱，一般不会诱导相关基因的非正常性持续表达，在细胞更新凋亡后很容易回归正常的程序基因轨迹。但在慢性应激原持续存在的条件下，可诱导非正常基因的持续表达，研究也显示冠心病患者中与TC摄取相关的CD36的mRNA表达水平比正常者显著升高〔14〕。由于慢性应激原无法去除，基因诱导所致非正常细胞功能的改变无可挽回。目前研究已经证实，AS属于细胞凋亡不足与凋亡过度并存的一种病理状态:对内皮细胞而言，是凋亡过度，对平滑肌细胞而言，则是凋亡不足。这种细胞的非正常表达与机体持续的内环境紊乱及内分泌功能的失调是紧密联系的。

在AS形成的过程中，血脂的失调可能作为慢性应激原而发挥作用;同时，程序性基因的已表达无法改变，协同作用产生不可逆性细胞功能受损，最终因内分泌的失调致内环境的持续紊乱，包括CRP、P物质、髓过氧化物酶、血清淀粉样蛋白A及白细胞介素等炎症因子的升高均为应激所诱导的机体保护性反应产物。他汀类有调脂作用，在血脂紊乱作为重要的应激原时，加入他汀类无疑有利于减轻机体应激反应负荷，改善相应神经内分泌紊乱和降低相关炎症因子的产生，有利于机体恢复正常的内环境;而在没有外界积极因素的参与下，机体的应激保护反应负荷加重，内分泌紊乱及各种炎症因子均会有不同程度的升高，其目的是最大程度地限制并削弱应激原对机体产生的不利影响。很明显，在他汀类作为能抗炎的理论中，若血脂代谢失调不能作为应激原的话，其抗炎的基础可能不存在。即他汀类的抗炎作用是建立在调脂的基础上以减轻机体应激负荷而出现的炎症因子的下降。换言之，在机体血脂代谢紊乱无统计学意义的不同的群体中，加入他汀类的群体中其内分泌紊乱及炎症因子下降的水平与他汀类调脂的效果应是相当的。相似的情况是，其他慢性疾病，如糖尿病和高血压等均可作为慢性应激原，使相应炎症因子升高，促进AS的形成。而研究发现药物 (包括贝特类、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和抗血小板药等)在治疗这些疾病时也表现出降低血清CRP水平的效果，似乎也有抗炎作用，可能也是与原发疾病改善后炎症因子水平下降有关，其本质也是控制相应慢性应激因素的存在。目前糖尿病与AS之间关系研究较多〔15〕，高血压患者炎症因子水平也明显升高〔16〕，与 AS关系密切〔17〕，可能是慢性应激原之间相互促进的结果。

5 结语

AS是一种复杂的慢性应激性疾病，它是以脂质代谢失调为主，在其他多种慢性应激因素共同作用下，导致血管内皮功能损伤，进而以泡沫细胞形成为特征的慢性非特异性血管性疾病。在AS形成的过程中，每一学说均有其重要的价值及其存在的合理性，但最终的决定因素无外是程序基因的时间性表达及外在环境的基因诱导。

虽基因对慢性疾病的发生和转归起决定性作用，但若没有内环境的诱导，部分疾病基因的表达将无法开启，也不会出现相应的临床症状。血脂的失调可能并非直接作用于基因的表达，但其作为慢性应激原，诱导机体内分泌失调，进而影响内环境的改变，从而改变了基因正常表达外在的物质基础而诱发AS。同时，慢性应激原不仅限于血脂代谢失调，任何能够导致机体正常生理功能改变的慢性因素，均可作为慢性应激原增加AS形成的风险。动物实验证实不良情绪应激抑制机体抗氧化能力，加重重要脏器脂质过氧化〔18〕，但能否形成AS，尚与机体当时的功能状态有关。

治疗上，调脂应是不可或缺的环节，但作为机体自身新陈代谢的必需成分，其在机体的浓度应满足一定的范围，过多和不足均不利于机体内环境的稳定及自身代谢的需要。故调脂并非使TC、TG和LDH水平越低越好，应视患者基础病情作合理的调节:不同种类的血脂之间既要有合适的比例又以不增加机体的代谢负荷为妥。已有证据提示特定环境下HDL-C会没有功能，甚至能够促进AS发生〔19〕;TC过低增加出血性卒中的发病风险〔20〕。

至于各种炎症因子的水平改变其实只是机体对外界刺激的适应性反应，过分强调控制炎症因子，特别是CRP，可能会出现治疗上的本末倒置，干扰机体正常的免疫应答机能，不利于疾病的最终转归。如何尽可能避免慢性应激因素对机体的负面影响，使机体的生理过程符合其自身规律并尽量延缓其衰老过程，应是今后临床研究中值得关注的问题。

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