药源性肝损害*

阎小青

(天津市天津医院，天津 300211)

药源性肝损害( drug induced liver injury，DILI) 是指在药物治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害，或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致疾病。即某些药物经口服、肌肉注射、皮内或皮下注射、静脉注射、导管介入或外用等途径进入人体，对肝脏产生损害，出现类似急性或慢性肝炎、肝硬化等一系列临床症状和体征[1]，是由药物直接或间接引起的肝损害。近年来随着药物品种的增加，药源性肝病的发生率也随之增加。药源性肝病的临床和病理表现变化较多，易被忽视和误诊。本文就药源性肝病的一般情况、发病因素、预防及治疗问题予以综述，以期促进临床医生合理、规范用药，尽可能地减少药源性肝病的发生。

1 药源性肝病的发病因素

1.1患者因素

1.1.1遗传因素 遗传因素被认为是药源性肝病潜在的重要决定因素。由于肌体遗传学上的变异，使人肝脏的细胞色素P450复合物同工酶系的功能呈多态性分布，即不同个体药物代谢存在差异，当该酶系存在缺陷时，许多药物如β-受体阻滞剂、三环类抗抑郁药及钙离子拮抗剂等作用增强或时间延长，易发生不良反应。遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加[2]。如异烟肼的慢乙酰化代谢者更易引起肝脏损害，大部分研究者认为，个体中NAT2 活性的缺如, 是异烟肼导致DILI的危险因素, 这种个体称之为慢乙酰化个体[3]。

1.1.2性别及年龄因素 药物性肝损害较多见于女性[2,4]。可能由于男性肝微粒体内的药酶活性略高于女性[5]。老年人由于肝功能降低导致药物代谢清除率下降，药物血浆半衰期延长，再加上老年人用药品种多，用药时间长，从理论上讲较青年人更易发生药源性肝病；儿童，特别是婴幼儿由于正处于生长发育阶段，其细胞色素P450酶系尚不健全，也较成年人易发生药源性肝病，如婴幼儿应用磺胺类药物和维生素K可引起的黄疸，抗癫痫药丙戊酸具有肝脏毒性，引起儿童肝损害的发生率较高 (1/800)，并有较高的病死率[6]。

1.1.3疾病因素 严重的生理和病理状况均可增加药源性肝病的发生率。如妊娠、营养不良、肾病和糖尿病等。

1.2药物因素 药物或其代谢产物可直接损害肝脏, 药物损害肝脏程度与剂量有关。药物在肝脏代谢成无毒的最终代谢物之前要先转化成毒性中间产物, 当药物摄入过量或者肝脏代谢功能发生异常时， 形成大量的毒性中间产物易造成肝脏损伤。大量文献报道，造成药物性肝损害的药物以中药类占的比例最大[7，8]，其次是抗菌药物，除上文所提到的异烟肼外，目前临床常用的抗菌药物如左氧氟沙星[9]、氨曲南[10]及磷霉素[11]等均有导致DILI的报道。这与中药和抗菌药滥用有非常大的关系。

1.3其他因素 药源性肝损害还与药物使用不当、药物相互作用有关。如用量过大、疗程过长、滴注速度过快、用药途径和配伍不当等都可造成肝损害；当本身具有肝脏毒性的药物与肝药酶诱导剂合用时会加重其对肝脏的毒害。

2 药源性肝病的种类[12]

2.1急性活动性肝炎 肝细胞损伤型(急性肝炎、脂肪肝型)、急性肝内胆汁淤积型和混合型。

2.2慢性药物性肝病 慢性活动性肝炎和肝硬化。

3 药源性肝病的症状和体征

可见发热、右上腹不适、厌食、恶心、呕吐、深褐色尿、白色大便、皮疹、黄疸和瘙痒等症状和体征。体检可见，肝脏轻度肿大并有压痛，淋巴结和脾肿大及关节炎等。血清学检查可见肝酶升高。在临床药物引起的肝病中，占主导地位的是黄疸型肝炎和淤胆型肝炎，前者有大约10%的病死率。严重病例中有出血倾向、肝性脑病，此为急性肝坏死的征兆[13]。淤胆型肝炎一般不威胁生命，临床表现为黄疸血清碱性磷酸酶明显升高和皮肤瘙痒等，恢复较慢，多为数月。药源性肝病的潜伏期不一，短则1个月之内，长则为用药后0.5～2年。

4 药源性肝病的预防

合理用药是预防药源性肝病最主要的方法，严格掌握用药的指征及正确的方法，在药物治疗期间注意监测各种毒副反应，一旦出现药物不良反应，应采取果断措施，如停药或换药。深入开展药物的毒理学研究，改变中药无毒的认识偏见，对高危患者进行预防性治疗。

5 药源性肝损坏的治疗

迄今为止对药源性肝损害尚缺乏特异的治疗方法，主要以预防为主，定期检测，早期诊断，早期治疗。

5.1停用肝损害药物 加强支持疗法，维持内环境的稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。同时可通过洗胃、导泻、活性炭吸附及渗透性利尿、血液透析等手段促进肝毒性药物的清除。

5.2保肝药物治疗 可采用一般保肝药物治疗，如维生素类药物、降酶药及对症治疗等，肝功能可迅速好转。

5.3促进黄疸的消退 可选用熊去氧胆酸、门冬氨酸钾镁及甘草酸类药物促进黄疸的消退。

5.4促进肝细胞再生并保护肝细胞 静滴促肝细胞生长素或多烯磷干脂胆碱，也可酌情输注新鲜冻干血浆及前列腺素E保护肝细胞。

5.5肾上腺皮质激素及特殊解毒剂治疗[14]关于肾上腺皮质激素在药源性肝损害中的治疗作用，目前尚有争论。有研究者根据临床实践认为，激素不仅不能缩短药源性肝损害的病程和提高存活率，反可引起许多不良反应，故不推荐应用。但对少数特殊类型的药源性肝损害，如肉芽肿性肝炎、肝紫癜病，激素类药物却具有一定的疗效。

5.6肝移植 药源性肝损害出现黄疸并发生急性肝衰竭时，对上述常规治疗难以奏效的，可进行肝脏移植术。

5.7饮食治疗 宜食用可口、清淡、易消化的食物，以流质温食为宜。

总之，尽管有些药源性肝病无法预测，有些是单方面因素引起，有些是综合性的因素引起，但大多数是由于人们缺乏用药知识及不合理用药引起的。要避免这类疾病的发生，应首先从医务人员着手，以当代药学与疾病的系统知识和理论为基础，提高对药源性肝损害疾病危害性的认识，加强对药品知识的学习，提高临床合理用药水平，保护患者的用药安全。加强对患者的用药指导，提高患者对用药及治疗方案依从性的正确认识与理解，最大限度地减少患者自行调整药物剂量或改变治疗方案而导致的药物不良反应或药源性疾病。

1 叶维法.临床肝胆病学.天津：天津科学技术出版社，1994：718-729

2 厉有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略.中华肝脏病杂志，2004，12(7)：445

3 孙丽娜，张欣欣.药物性肝损伤相关遗传因素的研究进展. 肝脏，2011，16(1)：68

4 欧阳锦盛，谢军，黄文峰，等.药物性肝炎175例临床分析.赣南医学院学报，2010，30(4)：560

5 杨惠,王修齐,白阳秋.药物性肝损伤115例临床分析.医药论坛杂志，2010，31(8)：70

6 沈云芳，陈士葆.药源性肝病.世界临床药物，2003，24(9)：563

7 马琳，刘波.85例老年药物性肝炎患者临床分析. 实用肝脏病杂志，2011，14(1)45

8 王林，张人凤，金鸿，等.药物性肝损害90 例临床分析.临床荟萃，2011，26(2)：162

9 韩海啸，李军祥，江义墩，等.左氧氟沙星致严重肝损害. 药物不良反应杂志，2009，11(1)：49

10 沈巧芬，陈芳.氨曲南致严重肝损1例.抗感染药学，2008,5(2)：125

11 缪晓丽，王丽媛，张桂荣，等.3例磷霉素钠肝损伤分析.中国实验诊断学，2007，11(8)：1128

12 何健，刘利艳.药源性肝炎临床研究进展.医学信息，2011(1)：350

13 汪云，朱丽影.药源性肝炎34例临床特点及相关因素分析.中华实验和临床感染病杂志，2008，2(4)：32

14 付彪，雷烈云，郭宪清.药源性肝损害的治疗.中国现代药物应用，2010，4(8)：129