曲美他嗪治疗缺血性心脏病的作用机理

杨丽媛 郭琳

冠心病的基本病变是供应心脏血和氧的血管——冠状动脉发生粥样硬化，造成血管官腔狭窄，使得心肌血氧的供需之间失去平衡。缺血性心脏病患者的比例居高不下，成为各心血管临床问题中的关键，但在缺血性心脏病患者中，高危老患者即老年糖尿病心力衰竭和血运重建的比例逐渐升高，而针对这样庞大的患者群，除了血运重建外，还主张以硝酸脂类、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等改变血流动力学为主的药物治疗方案，其目的有二:一是通过扩张冠状动脉或者减少心肌血氧消耗，从而达到防止心绞痛的目的；二是长期缓慢的扩张冠状动脉，使发生堵塞血管的周围动脉扩张、增粗，逐渐建立侧支循环，改善心肌缺血状态。但是，根据临床的经验来看，仅仅使用血运重建手术和血液动力学药物的控制，往往是不足够的，再缺血或者心绞痛控制不佳的状况时有发生，其比例约占60%～70%。

1 作用机理

心脏是人体最为重要的器官，每天跳动100000次，泵出10t血，同时还需要进行代谢来获得能量以维持自身内环境的稳定.在正常情况下，心肌主要通过游离脂肪酸和葡萄糖氧化——2条通路来产生能量。其中，游离脂肪酸的有氧氧化产生心脏所需能量的60%～70%；葡萄糖有氧氧化产能则占30%～40%。但是葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即耗用同样多的氧，葡糖糖比脂肪酸多产生12%～28%的能量，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的。但是，当心肌缺血时，游离脂肪酸的有氧氧化被大大加强，这就会产生2个问题：(1)葡萄糖的有氧氧化被抑制，这条高效的产能途径被抑制后，会导致能量ATP的合成减少，意味着心脏的动力减少了，收缩功能受损。(2)葡萄糖有氧氧化的减少也会导致有氧氧化和糖酵解的失偶联，进而细胞内乳酸水平升高，造成细胞酸中毒和钙过载，因而心肌细胞需要消耗更多的能量用于重建内环境稳态，导致用于收缩的ATP进一步减少，从而加剧收缩功能受损；酸中毒和钙过载也会导致心肌细胞坏死或凋亡。而游离脂肪酸作为心肌细胞磷脂结构的重要原料，消耗过多也会加剧心肌细胞损害。因此，缺血状态下的心肌细胞能量代谢异常将导致心肌细胞和心脏收缩功能受损。随着心肌缺血的时间和严重程度不同，能导致不可逆转的损伤，甚至心肌细胞的死亡。

正常的能量代谢对心脏的重要性是，能量饥饿可导致心肌细胞坏死，然后加剧左室重构，使心肌的能量代谢进入一个恶性循环。打破这一恶性循环的关键，就在于纠正缺血状态下的能量代谢异常。也就是说，现有的治疗方案是需要加入能够纠正心肌能量代谢异常的药物——曲美他嗪（万爽力），通过优化心肌能量代谢治疗缺血性心脏病。万爽力通过选择性抑制长链3-酮酰辅酶A硫解酶（即3-KAT酶），部分抑制游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP，改善心脏收缩功能，防止细胞酸中毒及钙离子过载，增加细胞膜磷脂合成保护心肌细胞。大量临床研究证实代谢类药物万爽力与血流动力学药物（硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等）联合，能更优化冠心病治疗方案，更显著改善心肌缺血和心绞痛症状，更显著提高左心功能和生活质量。万爽力作用于心肌细胞水平，对血压和心率等血流动力学指标无影响。万爽力已广泛应用于慢性稳定性心绞痛、左心功能不全、缺血性心肌病、糖尿病性冠心病、血运重建和心力衰竭。

2 临床评价

曲美他嗪（TMZ）多中心临床研究报告，在1周内经2次运动试验结果为阳性且运动持续时间变异低于10%的138例稳定型劳累性心绞痛患者入选，给予TMZ 20mg tid，联合应用单一的β-阻断剂、钙通道阻滞剂或长效的硝酸酯类治疗12周。131例患者完成试验。

3 结果

经统计学分析，结果表明：与服用曲美他嗪前相比，运动持续时间和总工作量显著提高（P＜0.001），心绞痛发作时间及ST段下降1mm的时间均明显延长（P＜0.001），其中有32例患者（24.43%）试验后不再有ST段下降1mm，而对心率和血压乘积的影响无统计学显著意义（P＞0.05）。TMZ应用12周后，患者心绞痛发作次数显著减少且硝酸甘油消耗量明显降低，分别由曲美他嗪服用前的平均每周发作4.51次减少到1.26次，以及曲美他嗪服用前每周硝酸甘油平均用量3.86mg降低至1.52mg，可能与心绞痛分级明显降低有关。

4 结论

TMZ 20mg tid与其他药物联用对稳定型劳累性心绞痛患者能增加运动耐量，曲美他嗪不同于传统的抗心绞痛药物，无论在静息或运动状态下对心率、血压以及心率和血压的乘积均无明显作用。国内大量临床研究也证实了曲美他嗪在冠心病心肌缺血及心功能不全中的心脏保护作用，且安全有效，患者易于耐受。

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