环烯醚萜类化合物在防治糖尿病方面研究进展

杨春辉，马 莉，魏振平

(1.天津大学化工学院，天津300072;2.天津药物研究院，天津300193)

目前，全世界有将近2.5亿名糖尿病患者，我国已成为世界糖尿病人口第3大国。糖尿病危害广泛，不容忽视。可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明和下肢坏疽等，而成为糖尿病致死致残的主要原因。

糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素和精神因素等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点［1］。

糖尿病分Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。其中Ⅰ型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病所占的比例约为95%。Ⅱ型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗。

目前，治疗糖尿病的药理学机制是:促进胰岛素分泌，增加血清胰岛素的含量;直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素;通过保护、修复胰岛β细胞而增加血清胰岛素的含量;防止胰岛β细胞的凋亡，促进胰岛素分泌;降低胰升糖素，增加血清胰岛素含量;增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，降低血糖;通过骨胳肌纤维组成成分的变化来增加胰岛素的敏感性;促进外周组织和靶器官对糖的利用;通过延缓肠道对葡萄糖的吸收而降低血糖［2］。

目前西药仍是治疗糖尿病的主要药物，例如，磺酰脲类、瑞格列奈、噻唑烷酮类、二甲双胍和 α－葡萄糖苷酶抑制剂等，严重时也可直接选用胰岛素治疗。即便如此，糖尿病仅用口服西药和注射胰岛素治疗，效果常不理想。对于糖尿病这一长期慢性疾病，最终多导致患者只能依赖于注射胰岛素进行治疗。迄今为止，治疗糖尿病药物多为化学合成药，具有疗效迅速、剂型先进等优势，但临床中多有不良反应的报道，不适于长期使用，特别是对于肝、肾功能不全的患者。此外，此类药物多易产生耐药性，患者在使用一段时间后必须更换药物品种，才能维持疗效。这是由于高血糖不是引发糖尿病及其并发症的唯一因素，单纯降糖的疗法，只可以缓解症状，却不能解决其它诸如与此相关的脂代谢紊乱等症状。由于化学药物的毒副作用和高昂的医疗费用，从天然产物中筛选和发现降血糖活性成分已引起了国内外医药工作者的广泛关注［3－4］。

治疗糖尿病的有效中药很多，其中人参、地黄、栝楼、葛根被称为治疗糖尿病的4大“圣药”，在中国用于治疗糖尿病已有数千年历史。但中药包含的化学成分种类很多，复方中的成分就更难以把握，以致中药药效的物质基础难以阐明［5－6］。因此，可以从中药中分离、筛选出具有预防、治疗糖尿病及其并发症作用的天然活性成分，以期达到降低毒副作用、降低成本，提高药效的目的。

从天然产物中筛选和发现降血糖活性成分已引起了国内外医药工作者的广泛关注。已发现的天然产物中降血糖活性成分有糖类、黄酮类、皂苷、萜类、糖蛋白、多肽、二苯乙烯类、生物碱、不饱和脂肪酸、含硫化合物、四氢吡喃类、吡咯化合物和有机酸等。其中，环烯醚萜类化合物是植物界中存在的单萜类二次代谢产物，是动植物的自身防御物质，具有多种生物活性，近年来受到极大的关注，发展也很迅速。研究表明，多种环烯醚萜类化合物具有减轻糖尿病及其并发症的作用，现将主要的环烯醚萜类化合物防治糖尿病及其并发症的机理和研究进展介绍如下。

1 梓醇

梓醇(Catalpol，C15H22O10)的植物资源相当丰富，特别是高含量植物，地黄为我国大宗常用药材，这为梓醇新药开发提供了资源保证。1971年，日本学者［7］从怀庆地黄中分离出了梓醇及地黄多糖，并证明了二者均为降血糖有效成分。其中，梓醇属于环烯醚萜类，是地黄中的主要组成部分，具有抗脑缺血损伤、抗老年性痴呆、降血糖血脂、抗菌消炎、抗癌、抗肝炎病毒、缓泻和利尿等多种活性［8］。

有研究表明［9］，梓醇 200 mg/kg与二甲双胍500 mg/kg降血糖效应相当。梓醇的降血糖作用主要是活化位于肾上腺髓质的肾上腺素受体，增强其释放β－内啡肽的能力，进而作用于吗啡型受体，增强糖尿病老鼠骨骼肌对葡萄糖的吸入作用，使过多的葡萄糖能有效地由细胞外进入细胞内储存，同时减缓肝脏葡萄糖的新生。梓醇可以增加正常老鼠对葡萄糖的利用率，也能显著刺激链脲霉素诱导的胰岛素依赖型糖尿病老鼠的肝糖的合成［10］，起到降血糖的作用。另外，梓醇可增加葡萄糖消耗和转运，改善胰岛素抵抗，其作用不依赖胰岛素的存在。梓醇和黄连小檗碱配伍还能下调脂肪细胞过氧化物酶体增生物激活受体mRNA的表达水平，显著增加培养液中葡萄糖的消耗，并增强细胞中葡萄糖转运蛋白表达，降低胰岛素抵抗蛋白磷酸化，有效改善胰岛素抵抗脂肪细胞的敏感性［11－12］。

赵素容等［13］观察了梓醇对四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖、血脂和糖耐量的影响。结果表明梓醇能明显降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的高血糖水平，改善糖耐量，提高血清高密度脂蛋白胆固醇含量，降低血清总胆固醇和血清中甘油三酯水平，梓醇能全面调节糖尿病小鼠的糖脂代谢，对糖尿病及其并发症具有一定的治疗和预防作用。

Cheng等［14］提出梓醇有抗炎症、抗氧化特性特性，能降低血糖水平，从而有治愈糖尿病的可能。链脲霉素介导的糖尿病产生明显的神经破坏、认识功能紊乱、并明显增加脑部氧化应激。而长期口服梓醇能改善神经伤害，增加神经生长因子浓度，降低血糖水平，这与梓醇的抗氧化应激功能有关。研究表明，口服梓醇可能是一种潜在治疗、预防糖尿病脑病的新方法。

目前对以梓醇为主要成分的七味地黄降糖胶囊进行了临床疗效观察，总有效率80%，无发现不良反应［15］。Young等［16］以小檗碱和梓醇为 2 种主要成分，制成不同剂型的药物，可有效的降低血糖水平。

2 山茱萸中的环烯醚萜类物质

山茱萸中提取出的环烯醚萜类物质较多，包括莫诺苷(Morroniside)、马钱苷(Loganin)、獐芽菜苷(Sweroside)等，统称为山茱萸环烯醚萜总苷(iridoside in Corni Officinalis)。有研究显示山茱萸乙醇提取液可降低非胰岛素依赖型糖尿病大鼠血糖水平，使血胰岛素水平升高，病理切片显示胰岛修复增生。葡萄糖的跨膜转运是糖代谢的限速步骤，主要是通过葡萄糖转运体实现的。葡萄糖转运体4主要分布在心脏、骨骼肌、脂肪等外周组织，其功能受胰岛素调控，对进食后葡萄糖的跨膜转运有重要意义，该功能的异常是导致Ⅱ型糖尿病主要原因。

钱东生等［17］认为，山茱萸可促进损坏的大鼠胰岛修复增生，增加进食后胰岛素的分泌，使骨骼肌等外周葡萄糖利用的主要组织中葡萄糖转运体4的mRNA表达增加，进而使其蛋白表达增加。另外，由于胰岛素分泌增加，可促进葡萄糖转运体4自胞内储存部位转移到胞浆膜，发挥快速转运葡萄糖的作用，加速外周组织摄取利用葡萄糖，降低血糖水平，对大鼠发挥治疗作用。Chen等［18］通过体外试验证实，山茱萸的甲醇提取物对磷酸烯醇丙酮酸羧激酶具有类似胰岛素的作用，该作用主要是由环烯醚萜类成分发挥的。山茱萸甲醇提取物减少肝脏葡萄糖异生基因的表达，保护胰脏β－细胞免受有毒物质损伤，提高胰岛素分泌。

山茱萸中的环烯醚萜苷和低分子量的多酚类能减弱糖尿病患者的肾衰竭的发病［19］，环烯醚萜苷能降低血糖，能减少患者晚期糖基化终产物(AGE)在肾脏的蓄积。山茱萸提取物环烯醚萜总糖苷可有效降低血浆 TGF－B1蛋白水平及血管小球 TGF－β1 mRNA表达，防护肾脏过沉积纤维结合蛋白及层黏连蛋白［20］。山茱萸环烯醚萜总苷对由糖尿病血管并发症引起的氧化应激损伤具有保护作用，且能抑制糖尿病大鼠肾皮质蛋白非酶糖化终末产物的形成，使其受体mRNA表达水平下降，具有减轻糖尿病肾病变的作用［21］。能够改善Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗、调节血脂水平，减轻心肌肥大的程度，对Ⅱ型糖尿病心脏病变有一定的保护作用［22－23］。链脲霉素诱导的糖尿病大白鼠使用环烯醚萜总苷后，能明显减轻血管内皮细胞的肿胀程度，细胞排列也较接齐，内皮表面平滑，从而可减少血液内细胞的黏附;同时也发现相邻细胞连接较紧密，降低内皮细胞间通透性，保护内皮的完整，可延缓糖尿病大血管并发症的发生和发展，从而对糖尿病血管并发症大鼠胸主动脉血管内皮起到保护作用［24］。

Xu等［25］通过体外试验发现，山茱萸中的环烯醚萜类活性成分莫诺苷及马钱素能抑制糖基化终末产物诱导的肾小球膜细胞增殖，改善肾小球膜细胞的形态变化，抑制大鼠肾小球膜细胞的细胞周期。此外，活性氧水平显著下降，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶显著升高而丙二醛水平无显著变化。以上结果提示莫诺苷及马钱素通过抑制氧化应激调节肾小球膜细胞生长，为使用莫诺苷及马钱素治疗早期糖尿病肾病提供分子生物学研究基础。Yokozawa等［26］还发现莫诺苷可以显著降低血糖及尿蛋白水平。此外，给予莫诺苷的糖尿病大鼠血清白蛋白及总蛋白水平显著下降。同时，莫诺苷显著减少血清尿素氮的升高水平，显示其有降低肌酸酐清除率的趋势。在糖尿病大鼠中，与晚期糖基化终产物相关的蛋白表达水平与氧化应激反应升高，但给予莫诺苷的大鼠，以上水平显著降低。结果显示莫诺苷通过抑制高血糖以及氧化应激保护糖尿病所致的肾损伤。

3 桃叶珊瑚苷

桃叶珊瑚苷(Aucubin，C15H22O9)，分布广泛，是车前科植物的代表成分，同时在杜仲科、玄参科和忍冬科植物中也有分布。具抗氧化活性，因氧化应激与糖尿病密切相关，在糖尿病的发生和发展过程中起到重要的作用，所以在糖尿病的治疗和预防上具有一定的作用。

用链脲佐菌素一次性腹腔注射建立糖尿病大鼠模型，然后利用桃叶珊瑚苷进行治疗。糖尿病大鼠的一般状态和体重在一定程度上恢复，血糖值和脂质过氧化程度较未治疗的糖尿病大鼠明显降低，抗氧化酶的活性有所提高，机体抗氧化能力得到回升。另外，对胰腺的免疫组化和图像分析表明，糖尿病大鼠的胰岛β细胞数量较正常大鼠明显减少，胰腺内胰岛素的免疫活性显著下降，桃叶珊瑚苷可以增加糖尿病大鼠胰岛β细胞的数量并增强胰岛素免疫活性，对胰腺起到保护作用［27］。

有报道证实了糖尿病脑病与细胞凋亡的关联，Bcl－2和Bax水平是在细胞凋亡中的主要影响因子。桃叶珊瑚苷能通过调节 Bcl－2和Bax基因的表达而较好地抑制细胞凋亡，从而对糖尿病脑病起到保护作用［28］。链脲佐菌素诱导的糖尿病脑病大鼠的海马内 GSH－PX、SOD和 CAT酶活性显著降低，NOS酶和MDA活性明显增强，Bcl－2蛋白的表达减少，Bax蛋白表达和凋亡细胞数量均明显增加;而桃叶珊瑚苷治疗组海马内 GSH－PX、SOD和 CAT酶活力明显提高，Bcl－2蛋白表达量增加，抑制了 NOS酶和MDA活性和Bax蛋白表达，大大降低了海马神经元细胞的凋亡数量。这些结果表明，桃叶珊瑚苷能够通过调控海马内抗氧化酶活性，清除海马内过多的自由基，通过调节NOS酶的活性，减少自由基的生成，降低体内自由基含量，并通过有效调节线粒体中Bcl－2和Bax蛋白的表达，从而抑制了海马神经元的细胞凋亡，最终实现对海马神经元细胞的保护［29］。

4 其它环烯醚萜类化合物

从玄参科植物荒漠玄参(Scrophularia deserti)的地上部分分离得到的环烯醚萜苷类成分scropolioside－D 具有显著的抗糖尿病活性［30］。抗大鼠四氧嘧啶糖尿病的实验显示，C－3″位有肉桂酰基团的环烯醚萜苷活性增强;而用肉桂酰基取代 C－4″位的乙酰基使活性下降;C－6＇位引入乙酰基，使具环氧结构的成分的活性进一步减弱;C－8上的乙酰基，对抗糖尿病活性是必需的，而用肉桂酰基团取代非环氧结构的环烯醚萜苷，活性丧失。

Ⅱ型糖尿病的发病机理，主要是胰岛β细胞功能失调及胰岛素抵抗，而目前对胰岛β细胞功能失调并无积极的治疗方法。而此种功能失调很可能是因为一种叫“解偶联蛋白2(UCP2)”的表达过多。UCP2对胰岛β细胞是起负面作用的。脂肪酸能激活UCP2，但能抑制UCP2的只有嘌呤核苷酸。不过嘌呤核苷酸不能透过细胞膜，不能进入细胞，因而不能用于活体。京尼平(Genipin)源于栀子果实中的环烯醚萜苷－京尼平苷(geniposide)能抑制胰岛 β细胞UCP2的作用，因而可能是世界上第一个有此作用的药物。研究者对每组3个小鼠胰岛细胞，当用高糖或肥胖引起β细胞功能失调时，加入栀子甙元即逆转此种失调，使培养液中胰岛素增加。同时用敲除了 UCP2基因的0b/0b，小鼠胰岛细胞作对比，却无此作用，说明是通过 UCP2而起作用的［31］。内皮细胞功能障碍在高糖诱导的糖尿病血管病变发生过程中发挥重要作用，细胞黏附分子的过度表达以及白细胞黏附到血管内皮是内皮细胞功能障碍的早期表现。高血糖通过一系列复杂的机制诱导内皮细胞大量表达和释放炎症因子、趋化因子、黏附分子，促使循环的白细胞、血小板黏附到内皮细胞表面，然后进入内皮下，进一步破坏内皮下组织。内皮细胞释放的与黏附密切相关的分子栀子苷明显抑制高糖诱导的脐静脉内皮细胞与单核 THP－1细胞的黏附、内皮细胞 E－选择素和黏附分子－1的表达、内皮细胞氧自由基的产生和内皮细胞核因子－κB信号通路的活化。因而，栀子苷能抑制高糖诱导的内皮细胞黏附，治疗糖尿病血管并发症。

5 总结

通过综述以上几种环烯醚萜类化合物在治疗糖尿病方面的研究进展，表明了此类化合物有抗炎症、抗氧化的特性，能降低血糖水平，从而有治愈糖尿病的可能。进一步通过糖尿病小鼠的实验，证实环烯醚萜类物质能够降低糖尿病模型动物的血糖，对糖尿病及其并发症具有一定的治疗和预防作用。我国含环烯醚萜类化合物的植物资源相当丰富，特别是含梓醇、桃叶珊瑚苷的植物种类多且含量高，这为新药开发提供了资源保证。虽然西药疗效显著，但临床中多有不良反应的报道，不适于长期使用，多易产生耐药性、毒副作用且医药费较高。而环烯醚萜类化合物可以缓解糖尿病及与此相关的脂代谢紊乱等症状，不易产生耐药性且价格较低廉，从而更好的治疗糖尿病及其并发症。例如，已有的以梓醇为主要成分的治疗糖尿病药物，药效好，临床尚未发现不良反应，有望成为新的治疗药物。

目前对各种环烯醚萜类化合物的提取、分离、合成研究较多，技术已较为成熟。此类化合物还在治疗心血管、消化系统方面得到广泛的关注。但在治疗糖尿病方面的研究仍然较少，应加强对环烯醚萜类化合物的药理、药效研究，为开发新的降糖药物奠定基础。

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