复方丹参滴丸在肾移植术后早期应用的临床研究

陈益荣，黄赤兵，范明齐，王平贤，冯嘉瑜，肖 亚

(中国人民解放军第三军医大学第二附属医院泌尿外二科，重庆 400037)

在同种异体肾移植中，移植物都要经历缺血-再灌注过程，缺血会导致移植物的损伤，而移植肾功能能否顺利恢复与缺血-再灌注损伤的程度、术后移植肾微循环情况和免疫抑制剂的应用等有密切关系，且将直接影响到移植的效果。传统活血化瘀中药丹参对重要脏器的缺血-再灌注损伤有预防作用[1]，并具有改善微循环的作用[2]。本研究中，对肾移植受者应用复方丹参滴丸以探讨丹参是否有助于术后移植肾功能的恢复。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月至2010年12月在我院行首次肾移植的受者78例，随机分成两组。治疗组40例中，男26例，女14例;年龄20～61岁，平均(36.8±12.4)岁;尸体移植31例，亲体移植9例;供者年龄(32.2±7.3)岁。对照组38例中，男22例，女16例;年龄20～59岁，平均(38.5±11.5)岁;尸体移植30例，亲体移值8例;供者年龄(33.5±5.7)岁。两组患者的性别、年龄、组织配型、冷缺血时间、血压，以及试验开始时的血清肌酐(serum creatinine)、血尿素氮(blood urea nitrogen)、内生肌酐清除率(creatinine clearance rate)、24 h尿总蛋白(24 h urine protein)和尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶等各项指标比较无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均使用环孢素A或他克莫司、霉酚酸酯、强的松行三联免疫抑制治疗。术后前3 d给予甲基强的松龙0.5 g，1次/d，静脉注射;环孢素 A从8 mg/(kg·d)开始，逐渐减量，术后前3个月内使其血药浓度谷值维持在250 ng/mL左右;他克莫司从0.15 mg/(kg·d)开始，逐渐减量，术后前3个月内使其血药浓度谷值维持在7～10 ng/mL左右;霉酚酸酯用量为1.5～2.0 g/d;强的松于术后第4天起口服30 mg/d，以后每周递减5 mg，维持量为0.3 mg/(kg·d)。治疗组在常规治疗基础上于术后第3天开始口服复方丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司，规格为27 mg/丸)10丸，3次/d，疗程6个月。

1.3 观察项目与疗效判断标准[3－5]

治疗前和治疗后每周抽取空腹静脉血，由我院检验科检测肾功能(包括血清肌酐、血尿素氮、内生肌酐清除率)和血清电解质、血常规、肝功能、血脂，并记录患者症状、体征、尿量的变化。留24 h尿作尿蛋白定量，留晨尿测定尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶、24 h尿总蛋白。治疗过程中动态观察并记录应用复方丹参滴丸的不良反应。治疗6个月后，与研究开始时的基础值相比，血清肌酐下降或内生肌酐清除率上升20%以上视为肾功能好转;血清肌酐上升或内生肌酐清除率下降20%以上视为肾功能恶化;两者之间视为移植肾功能稳定。将肾功能好转和稳定合计为总好转。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件包进行处理，采用 t检验和 χ2检验。

2 结果

结果见表1和表2。治疗6个月后，两组患者各项观察指标较治疗前明显改善(P＜0.05);治疗后治疗组各项观察指标除血尿素氮外均较对照组明显改善，差异有显著性(P＜0.05)。治疗组使用常规剂量的复方丹参滴丸后，未见不良反应发生。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表2 两组患者治疗前后肾功能变化比较(±s)

表2 两组患者治疗前后肾功能变化比较(±s)

注:与本组治疗前比较，△P＜0.05;与同期对照组比较，＊P＜0.05。

组别 血清肌酐(μmol/L) 血尿素氮(mmol/L) 内生肌酐清除率(mL/min) 24 h尿总蛋白(g/d) 尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(U/L)治疗组对照组治疗前195.1±44.5 187.5±39.3治疗后95.8±21.9△＊112.4±25.7△治疗前9.6±3.9 10.5±4.6治疗后6.8±2.3△7.0±2.8△治疗前44.3±19.1 48.1±23.9治疗后65.9±16.8△＊53.5±21.7△治疗前1.3±0.5 1.2±0.4治疗后0.7±0.3△＊0.9±0.4△治疗前24.2±9.5 23.7±9.2治疗后15.1±7.9△＊19.9±9.8△

3 讨论

在肾脏移植中，移植肾功能的恢复是一个复杂的病理生理过程。移植肾离开供者后血液循环一度中断，缺血可导致移植肾的损伤，直接影响到术后移植肾功能的恢复以及远期移植效果，因此缺血-再灌注损伤是一个非常重要的因素。损伤较重会引起急性肾小管坏死，这也是移植肾发生肾功能延迟恢复的最主要原因。氧自由基的生成和钙超载是引起缺血-再灌注损伤的两个重要因素，如何减少或防止这两个因素的发生是移植术后处理的一个重要问题。另外，移植肾血流的微循环状况也是影响移植肾功能的重要因素。肾移植术后，移植肾血管内皮细胞受到攻击后被激活，释放血栓素、血小板激活因子等，使血小板聚集，血液黏度增高，在移植肾微循环内形成微血栓。免疫抑制剂的应用使得这种微血栓的形成较为局限。但在发生急性血管性排斥反应时，机体呈高凝和纤溶亢进状态，就会在移植物内广泛形成微血栓，从而严重影响移植肾功能的恢复。因此，肾移植术后降低血液黏度和抑制血小板聚集，进而改善移植肾的微循环，有助于移植肾功能的恢复。近年来发现，丹参不但对移植肾功能的恢复有促进作用，还可降低术后肾功能延迟恢复甚至急性排斥反应的发生率，从而缩短患者的住院时间[6-8]。

丹参是传统的活血化瘀药，主要成分为丹参素，近年来对其药理作用有了比较深入的研究。丹参对重要脏器的缺血-再灌注损伤有预防作用，主要机理在于减轻氧自由基和脂质过氧化自由基膜损伤作用，有效清除氧自由基，防止细胞缺血-再灌注期的钙超载，增加三磷酸腺苷含量，保护细胞膜等[9-14];丹参对血小板流变性具有较强的调节作用，可使血小板维持非聚集状态，降低血液黏度，调节纤溶活性，并具有抗凝、扩张血管和改善微循环的作用[15-18];丹参可抑制各种细胞产生白细胞趋化因子和激活剂，如补体C3a、补体C5a、白细胞介素21、白细胞介素26、白细胞介素28、肿瘤坏死因子等，减少白细胞激活和趋化，可直接或间接下调细胞间黏附分子，如CD11b、P-选择素、E-选择素、内皮细胞黏附分子和血管内皮黏附分子的表达，抑制白细胞黏附聚集及其游出血管壁等[19-21]。

目前，肾移植术后大多使用以环孢素A为主的三联免疫抑制剂，而环孢素A最显著的副反应肾毒性，在肾移植早期环孢素A应用剂量较大时尤为明显[22]。肾毒性的发生主要与环孢素A导致肾血管痉挛收缩使肾血流减少、肾小球滤过率下降有关[23]。血管扩张剂前列腺素E1可减轻术后早期大剂量应用环孢素A所致肾毒性[24]。因此，改善移植肾血管张力的药物可用以对抗术后早期大剂量应用环孢素A所致肾毒性。

综上所述，肾移植术后患者治疗中应用丹参，可针对上述影响因素从不同方面促进移植肾功能的恢复，本临床研究的结果也证实了这一观点。本研究中，治疗组在常规抗排斥治疗基础上加用复方丹参滴丸治疗6个月后，与本组治疗前和对照组治疗后比较，血清肌酐、内生肌酐清除率、24 h尿总蛋白、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶活性均有显著改善(P＜0.05)，提示丹参对肾移植术后肾功能的恢复有显著促进作用。因此，在肾移植术后早期应用复方丹参滴丸，不仅有利于减轻肾缺血-再灌注损伤，改善移植肾微循环，减少移植肾肾功能延迟恢复的发生，而且还可减轻术后早期应用大剂量环孢素A所导致的肾毒性，从而对移植肾具有保护作用，有利于移植肾功能的恢复。由于本研究观察样本量较小，观察时间不长，该治疗方案的长期疗效尚需进一步研究。

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