单纯性肥胖儿童胰岛功能分析及综合强化干预研究

张瑜 梁瑞景

近年来，儿童青少年肥胖率正在迅速增长，全球近1/10的学龄儿童超重，其中1/4属于肥胖范围，儿童肥胖正在成为严重的公共卫生问题［1］，而肥胖常和胰岛素抵抗(IR)、糖尿量异常(IGF)、高血压、高尿酸血症等多种代谢成分异常聚集，成为一组严重危害人类健康疾病同时存在的代谢综合征(metabolic syndrome，MS)，早期预防和治疗具有重要意义［2］。盐酸二甲双胍作为有效和耐受好的降糖药除了具有降低过高的血糖，还具有改善胰岛素抵抗，降低体重等作用。本研究对单纯性肥胖患儿在饮食运动干预基础上加用盐酸二甲双胍强化干预半年，观察单纯性肥胖儿童体内胰岛素抵抗、胰岛细胞功能以及密切相关生化指标之间的关系，探寻对单纯性肥胖患儿进行合理且有效的干预方式，从而进一步减少MS等相关疾病的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年7月至2010年12月，在我院体检中心和相关科室门诊发现年龄≤15岁单纯性肥胖儿童60例，平均年龄(9.5±5.8)岁。询问相关病史，符合2000年国际肥胖控制工作组提出亚洲成年人肥胖标准;体重指数(BMI)≥25 kg/m2;排除标准:(1)明确诊断为糖耐量异常或2型糖尿病者;(2)有心、脑、肾及外周血管病变等重大病史者;(3)近3个月使用或正在使用调节血脂药者;(4)肝脏丙氨酸氨基转移酶在正常上限的2.5倍以上，或肌酐(男性＞133 mmol/L，女性＞125 mmol/L);(5)5 TZDs过敏者;(6)酗酒、吸毒或服用减肥药者。将这60例单纯性肥胖患儿按随机数字表法分成单纯生活(饮食+运动)干预组(n=68)和综合强化(盐酸二甲双胍+饮食+运动)干预组(n=69)，2组一般资料有均衡性。受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 干预措施:①单纯生活干预组:将肥胖、代谢综合征、糖尿病防治知识和糖尿病前期的保健知识的相关宣传手册，在确认为研究对象后下发到他们手中。重点介绍:对肥胖人群进行干预的重要性和科学方法，如合理饮食(为营养科制定的具体化个人饮食方案)、参加适当的体育锻炼(每周至少3次，晚餐后散步或慢跑半小时，避免剧烈运动)、控制体质量(BMI＜25 kg/m2)。②综合强化干预组:在进行生活方式干预的基础上对肥胖患儿予以盐酸二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司)850 mg，2次/d。

1.2.2 检测指标:①生化指标检测:各组初访时于空腹10～12 h后行标准OGTT，取静脉血测定空腹血糖(FPG)、OGTT2h血糖(2 h PG)，并检测总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(total glycerin，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprote in cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholestero l，HDL-C)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，餐后2 h 胰岛素(2 hours fasting insulin，2 hINS)、糖化血红蛋白(glycohemoglobin，HbA1c)。以上指标均在我院检验科以及核医学科进行检测，血浆血糖用葡萄糖氧化酶法测定，胰岛素、C肽用放免法测定，其他生化指标用酶法测定。且执行标准均以我院为参考。②物理指标检测:BMI的测量均按照1994年全国普查统一标准进行，体重(W)身高(H)测量时不穿鞋只穿单衣，BMI=W/H2(kg/m2)。体重不足:BMI≤18.5 kg/m2;体重正常:18.5 kg/m2≤BMI≤22.9 kg/m2;体重超重:23.0 kg/m2≤BM I≤24.9 kg/m2;Ⅰ级肥胖:25.0 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2;Ⅱ级肥胖:30.0 kg/m2≤ BMI。腰围(W)测定:站立位用软尺在肋下缘至髂嵴中点测定。臀围(H)测定:取股骨最宽部。腰臀围比(WHR):W/H。③综合强化干预组在用药后每3个月后复查肝肾功能，密切关注其有无不良反应。干预治疗达6个月后2组均复查上述所有指标。

1.2.3 胰岛素抵抗指数、胰岛素分泌指数计算:胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)=FPG(mmol/L)× FPG(mU/L)/22.5;胰岛素分泌指数(insulin secretion index，HOMAIS)=20×FPG/(FPG －3.5)。

1.3 统计学分析应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，2组间各指标率的比较用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组干预前后各指标的变化 单纯生活干预组的研究对象，在经过健康教育干预其生活方式:控制饮食、加强体育锻炼后，BMI、WHR、HbAlc、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FINs、2 hINs等指标都有不同程度的降低(P ＞0.05)。而综合强化干预组在给受试者予以盐酸二甲双胍治疗后，BMI、WHR、HDL-C、HbAlc、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FINs、2 hINs等指标均发生了明显变化，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组干预前后各指标的变化n=30，±s

表1 2组干预前后各指标的变化n=30，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与综合强化干预组比较，#P ＜0.05

组别 BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)(mU/L) TC(%) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)2HINS HDL-C(mmol/L)HOMR-IR HOMR-IS综合强化干预组治疗前 28.0 ±2.1 5.3 ±0.4 13 ±5 32 ±9 5.30 ±2.1 2.4 ±0.4 2.7 ±4.7 32 ±9 2.8 ±2.1 64 ±8治疗后 24.1 ±1.5*# 5.0 ±0.6*# 10 ±5*# 37 ±10 5.34 ±1.5*# 2.3 ±0.6*# 2.7 ±5.5*# 37 ±10 2.7 ±1.0*# 65 ±5*#单纯生活干预组治疗前 8.9 ±1.7 9.2 ±0.1 13 ±6 28 ±10 5.31 ±1.7 2.4 ±0.6 2.8 ±6.5 28 ±10 2.8 ±1.7 639 ±6治疗后 6.7 ±1.4# 6.4 ±0.8# 10 ±4# 23 ±12 4.98 ±1.4# 2.0 ±0.8# 2.3 ±3.8# 23 ±12 2.0 ±1.4# 68 ±9#

空腹血糖受损人群单纯生活干预组HOMA-IR和HOMA-IS在干预后差异无统计学意义(P＞0.05);而综合强化干预组HOMA-IR和HOMA-IS在干预后有差异有统计学意义(P＜0.01)。见表 1。

2.2 其他 在研究过程中，患者的依从性均相对较好，无失访人员。60例患者没有发现因过敏或不适而换用其他治疗方案的患儿。另外，2组人口统计学、生化基线特征相似。

3 讨论

1997年WHO将肥胖定义为一种疾病，目前在我国物质生活水平提高的条件下，肥胖已经成为影响人类健康的全球性的公共卫生问题之一，肥胖和机体的代谢紊乱互为因果，而儿童肥胖的代谢紊乱发生时间早，如果不加以干预，导致成人后心血管疾病的发生风险可能更大，预后可能更差。

儿童肥胖的代谢紊乱与成人肥胖代谢紊乱有相似的特点，可能与成人代谢紊乱具有类似的病理过程，同时，肥胖与MS的关系也互为因果，形成对健康构成严重危害的恶性代谢紊乱过程［3］，部分研究已经证实:肥胖儿童易出现胰岛素分泌偏多，同时又存在胰岛素抵抗(insulin resistance)［4］，脂肪细胞膜上胰岛素受体不敏感且脂肪细胞单位面积的胰岛素受体密度减少，进一步的高胰岛素血症(hyperinsulinemia)会导致糖尿量异常(impaired glucose tolerance)，最终发展至糖尿病(diabetes mellitus)［5］;肥胖儿童血脂高，血浆黏度大，血流缓慢，从而导致心血管疾病［6］。也有研究表明，儿童肥胖不仅对儿童时期的健康有明显影响，而且与成人时期常见疾病的发生有密切关系。二甲双胍通过减少肝糖输出、增加胰岛素敏感性等机制达到降低血糖的效果;还可以通过减少摄食使体重下降，而减重的益处不仅能使血糖得到控制，还能改善血脂，从而降低心血管危险性。近期研究发现二甲双胍降糖新机制，Green等［6］观察到二甲双胍能显著降低ob/ob糖尿病小鼠血浆二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)活性，进一步促进外源性胰升糖素样肽-1(GLP-1)的降血糖和促胰岛素释放作用。本研究也得出了同样的结论，在饮食控制和运动的基础上使用二甲双胍，能明显降低BMI、血糖(FPG、2 hPG)、血脂(TC、TG、LDL-C)、FINS(P ＜0.01)，与对照组比较亦差异有统计学意义(P＜0.01)，而对照组治疗后除 FPG、2 hPG、FINS与治疗前有差异外(P ＜0.05 或 ＜0.01)，其余指标较治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)，表明仅仅依靠饮食控制和运动治疗对单纯性肥胖患者的效果并不明显，二甲双胍可以有效降低BMI、血糖、血脂等指标。

儿童肥胖的影响因素是复杂的，是多种因素共同作用的结果，至今尚未完全阐明，对儿童肥胖代谢紊乱的治疗原则应该是以生活方式干预和药物干预相结合为基础，开展以运动为基础，加上行为矫正、饮食调整和健康教育，国内外大量研究也主要倾向于从不同层次上进行综合干预［7，8］，干预方法主要的有:(1)肥胖咨询和减肥门诊;(2)以家庭为基础的行为教育疗法;(3)以学校为基础的肥胖教育干预;(4)以社区为基础的肥胖教育干预。其中，以家庭为基础的行为教育疗法是目前被公认较为有效的治疗儿童肥胖方法［9］，父母的生活方式和运动习惯，以及对孩子的健康教育对儿童肥胖的发生有很大影响。儿童肥胖代谢紊乱重在预防，减轻体质量可增加机体对胰岛素的敏感性降低血浆胰岛素浓度，为孩子创造一个避免发胖以及控制肥胖的健康的生活模式，支持、监督、鼓励孩子养成正确的行为方式是关键一环［10］。

肥胖儿童和青少年使用二甲双胍可适度抑制肥胖和2型糖尿病风险因子，包括:BMI、FINS水平，但是尚无直接大型循证证据表明二甲双胍是否可用于预防青少年儿童肥胖以及青少年患上糖尿病等MS相关疾病。

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