大黄虫丸与黄芪合用对2型糖尿病大鼠治疗作用的实验研究

杨耀芳， 沈晓英， 钱 巍

(复旦大学附属上海市第五人民医院，上海200240)

祖国医学称糖尿病为消渴症。根据消渴的辩证论治的疗法分为生津润燥类，如栝楼、生葛根、白芍等;降火清金类，如麦门冬、黄连、桑白皮、茯苓等;补虚滋阴类，如知母、人参、黄芪等。由于消渴与瘀血的关系，早在《金匮要略》中就有记载:病者为热伏，烦满，口干燥而渴，内有瘀血、气不得通，不能载水上升，足以发渴，名曰血渴，瘀血去则不渴矣。本研究通过观察具有活血化瘀和补虚滋阴功效的传统复方大黄䗪虫丸与黄芪合用治疗实验性糖尿病模型，旨在为临床治疗2型糖尿病提供一种新思路。

1 材料和方法

1.1 实验动物 上海西普尔－必凯实验动物有限公司提供清洁级SD大鼠，体质量(170±10)g，雌雄各半。实验动物使用许可证:(SCXK沪2008-0016)。

1.2 实验仪器 血糖检测仪(罗康全活力型):德国罗氏诊断公司提供;高速离心机(TDL－5型):上海安亭科学仪器厂生产;电子天平(YB201):上海海康电子仪器厂生产;电子分析天平(MA110):上海第三天平仪器厂生产。

1.3 药品与试剂 大黄䗪虫丸(60 g/瓶，批号:060401)，上海雷允上封滨制药有限公司;黄芪口服液由本院药剂科提供(黄芪3.5 g/10 mL);二甲双胍(0.25 g×48 片/盒，批号:061208)，上海医药股份有限公司;丙基硫氧嘧啶原料(批号:070102)，上海复星朝晖药业有限公司;胆固醇(分析纯，批号:F20061011)，国药集团化学试剂有限公司;胆酸钠(批号:F20040625)，国药集团化学试剂有限公司;吐温80(化学纯，批号:F20061121)，国药集团化学试剂有限公司;1.2丙二醇(分析纯，批号:T20060317)，国药集团化学试剂有限公司。

1.4 实验方法

1.4.1 模型制备与分组给药 50只SD健康大鼠雌雄兼有，以自由攝食和饮水适应性喂养2周，随机选取10只大鼠作为正常对照组，其余各组灌胃(ig)高脂肪乳剂(配方:丙基硫氧嘧啶2 g、胆酸钠4 g、胆固醇20 g、猪油40 g，加吐温80至40 mL，丙二醇60 mL，蒸馏水加至200 mL)，连续灌胃此高脂肪乳剂10 d，再以STZ(50 mg/kg，ip)诱发糖尿病。注射后3～7 d检测血糖，测定血糖值大于11 mmol/L者纳入实验。分组为①正常对照组:ig蒸馏水(1 mL/100g体质量)每日1次，连续4周。②模型对照组STZ(50 mg/kg，ip):ig蒸馏水(1 mL/100 g体质量)每日1次，连续4周。③二甲双胍阳性对照组(156 mg/kg体质量)每日1次，连续4周。④大黄䗪虫丸组(750 mg/kg体质量)每日1次，连续4周。⑤大黄䗪虫丸(750 mg/kg)+黄芪(3.5 g/kg体质量)每日1次，连续4周。4周后均同时观察各组大鼠各项指标、体质量及其脏器的变化、计算脏器质量分数。

1.4.2 观察指标及检测方法

1.4.2.1 血糖值测定 大鼠尾尖用75%酒精消毒后取血，应用血糖测试纸蘸取血液，放入血糖仪，记录血糖值(干式分析法:采用罗康全活力型血糖检测仪，德国罗氏诊断公司生产)。

1.4.2.2 血脂指标测定 实验结束后，大鼠腹腔注射200 g/L乌拉坦麻醉后从腹主动脉取血［1］，用美国罗氏MODULARP800全自动生化分析仪测定，按罗氏公司说明书设定各指标参数，采用氧化酶法检测:低密度脂蛋白胆固醇(LDL)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)，甘油三酯(TG)，总胆固醇(CHO)。

1.4.2.3 免疫指标测定 采用免疫透射比浊法测定IgG、IgM、IgA，通过这三类免疫球蛋白(Ig)的检测，可以反映体液免疫功能;通过检测总补体活性(CH50)以及补体C3、C4成分，可以反映补体功能。

1.4.2.4 大鼠体质量称重 各组SD大鼠，雌雄兼有，除正常对照组外，模型对照组、阳性对照组(二甲双胍)及治疗组(大黄䗪虫丸及大黄䗪虫丸+黄芪)，均分别灌胃高脂乳剂及腹腔注射STZ制备2型糖尿病模型。在用药的第2、4周分别称各大鼠体质量。

1.4.2.5 大鼠脏器质量称重 各组SD大鼠，雌雄兼有，除正常对照组外，模型对照组，阳性对照组(二甲双胍)及治疗组(大黄䗪虫丸及大黄䗪虫丸+黄芪)，均分别灌胃高脂乳剂及腹腔注射STZ制备2型糖尿病模型。在用药后的第4周，分别解剖各组大鼠并分离各脏器，用分析天平称重后计算各脏器质量分数(mg/100g体质量)。

1.4.2.6 大鼠一般状态观察 各组SD大鼠，雌雄兼有，除正常对照组外，模型对照组，阳性对照组(二甲双胍)及治疗组(大黄䗪虫丸及大黄䗪虫丸+黄芪)，均分别灌胃高脂乳剂及腹腔注射STZ制备2型糖尿病模型。各组大鼠给药期间充分饲食料及饮水。每日观察实验动物活动情况、摄食量、饮水量及排尿量等。

2 结果

2.1 对2型糖尿病模型大鼠的降血糖作用 表1可见，在未造模前各组大鼠之间的血糖值无明显差异，采用高脂乳剂加STZ诱发2型糖尿病大鼠模型的各组血糖水平明显高于正常对照组，自始至终实验过程中模型组大鼠血糖值均明显高于正常对照组，而治疗组(大黄䗪虫丸、大黄䗪虫丸+黄芪)及阳性对照组(二甲双胍)治疗4周后，有不同程度降低，第1周血糖表现出降糖的趋势，与模型对照组相比有显著差异，但用药各组的血糖值均未恢复正常，与正常对照组比较也有差异。

表1 对2型糖尿病模型大鼠的降血糖作用(±s，n=10)Tab.1 Effects on blood glucose in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

表1 对2型糖尿病模型大鼠的降血糖作用(±s，n=10)Tab.1 Effects on blood glucose in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

注:与正常对照组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01，△△△P＜0.001;与模型对照组比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01，＊＊＊P ＜0.001。下表同。Note:△P ＜0.05，△△P ＜0.01，△△△P ＜0.001 vs normal control group;*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01，＊＊＊P ＜0.001 vs modle control group.the same as in following tables.

组别 造模前血糖值(mmol/L)造模后血糖值/(mmol/L)给药后不同时间血糖监测值高脂模型(用STZ前) 高血糖模型(用STZ后)/mmol/L给药1周 给药4周正常对照组 6.01 ±0.36 5.72 ±0.57 5.41 ±0.43 5.04 ±0.72 5.11 ±0.68模型对照组 6.05±0.59 5.75±0.39 21.01±3.51 △△△ 23.79±6.91 22.80±9.49二甲双胍组 5.98±0.42 5.98±0.41 22.56±5.15 △△△ 16.83±6.39* 10.30±9.96 ＊＊大黄䗪虫丸组 5.61±0.82 5.79±0.48 19.16±3.31 △△△ 19.56±4.54 13.77±8.10*大黄䗪虫丸 +黄芪组 5.63 ±0.45 5.64 ±0.73 24.70 ±5.39 △△△ 20.30 ±3.33 15.24 ±5.19*

2.2 对2型糖尿病模型大鼠的降血脂作用 由表2的结果显示，模型制备周期及用药结束后，检测各组血脂指标，可见模型组LDL、TG、CHO均高于正常对照组，HDL低于正常对照组，表明造模成功。给大黄䗪虫丸组、大黄䗪虫丸+黄芪组和二甲双胍(阳性对照组)用药4周后，检测 LDL、TG、和 CHO均低于模型对照组，而HDL高于模型对照组。此检测结果说明用药各组确有降血脂作用。

表2 对2型糖尿病模型大鼠的降血脂作用(± s，n=10)Tab.2 Effects on blood fat in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

表2 对2型糖尿病模型大鼠的降血脂作用(± s，n=10)Tab.2 Effects on blood fat in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

CHO TG HDL LDL正常对照组组别给药后血脂指标监测值/(mmol/L)1.33 ±0.37 0.52 ±0.06 2.47 ±0.2 0.21 ±0.04模型对照组 1.83±0.47△ 0.84±0.30△△ 1.07±0.5△△△ 1.26±0.06△△△二甲双胍组 1.46 ±0.12* 0.56 ±0.11* 1.70 ±0.6* 0.25 ±0.05＊＊＊大黄䗪虫丸组 1.50 ±0.13* 0.61 ±0.15* 1.65 ±0.6* 0.25 ±0.05＊＊＊大黄䗪虫丸 + 黄芪组 1.48 ±0.21* 0.59 ±0.10* 1.62 ±0.6* 0.22 ±0.02＊＊＊

2.3 对2型糖尿病模型大鼠调节免疫指标的作用

由表3所示，用高脂乳剂加STZ建立大鼠高血糖模型，检测 IgG、IgA、IgM免疫球蛋白和补体CH50、C3、C4水平，结果显示，用药各组及糖尿病模型组IgG低于正常对照组(P＜0.05)，大黄䗪虫丸组、糖尿病模型组IgA高于正常对照组，差异非常显著(P＜0.001)。大黄䗪虫丸+黄芪组、二甲双胍阳性对照组及正常对照组IgA低于模型对照组。大黄䗪虫丸组、大黄䗪虫丸+黄芪组的IgM高于正常对照组，差异非常显著(P＜0.001);与此同时，大黄䗪虫丸组、大黄䗪虫丸+黄芪组的IgM也高于糖尿病模型对照组，差异显著(P＜0.05)。表明建立2型糖尿病模型大鼠，检测其IgG、IgA及IgM水平与正常对照组比较IgG是降低的，IgA和IgM水平是升高的。大黄䗪虫丸组、大黄䗪虫丸+黄芪组不能纠正降低的IgG水平，大黄䗪虫丸组也不能纠正升高的IgA。大黄䗪虫丸组、大黄䗪虫丸+黄芪组的IgM水平反而高于模型对照组。正常对照组及用药各组补体CH50的水平均明显高于模型对照组，正常对照组及用药各组补体C3水平均低于模型对照组;正常对照组及用药各组补体C4水平与模型对照组相比，呈下降趋势，唯大黄䗪虫丸组、正常对照组与模型对照组相比有差异。表明大黄䗪虫丸能提高补体CH50水平，降低补体C3、C4水平。大黄䗪虫丸+黄芪合用也能提高补体CH50水平，降低补体C3水平，但降低补体C4水平不明显。

表3 对2型糖尿病模型大鼠调节免疫指标的作用(± s，n=10)Tab.3 Effects on immunity index in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

表3 对2型糖尿病模型大鼠调节免疫指标的作用(± s，n=10)Tab.3 Effects on immunity index in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

组别给药后各项免疫指标监测值IgG/(g/L) IgA/(g/L) IgM/(g/L) CH50/(KU/L) C3/(mg/L) C4/(mg/L)正常对照组 1.12 ±0.70 0.02 ±0.01 0.14 ±0.06 36.70 ±4.79 0.44 ±0.06 0.06 ±0.02模型对照组 0.60 ±0.01△ 0.05 ±0.01 0.16 ±0.06 16.50 ±9.09 0.57 ±0.04 0.09 ±0.03二甲双胍组 0.57 ±0.06△ 0.03 ±0.01＊＊ 0.18 ±0.04 28.00 ±3.46＊＊ 0.45 ±0.04＊＊＊ 0.07 ±0.01大黄䗪虫丸组 0.53±0.13△ 0.05±0.02 0.22±0.04＊＊ 26.00±7.02* 0.44 ±0.08＊＊＊ 0.06±0.01＊＊大黄䗪虫丸 + 黄芪组 0.42 ±0.33△ 0.04 ±0.03 0.22 ±0.05＊＊ 27.00 ±5.20＊＊ 0.42 ±0.13＊＊0.07 ±0.03

2.4 对2型糖尿病模型大鼠改善体质量的作用由表4的结果可以看出，各组大鼠体质量造模前均无明显差异(P＞0.05)，灌胃给予高脂乳剂及腹腔注射STZ诱发糖尿病后，称各组大鼠体质量与正常对照组比较，差异显著(P＜0.01)。给药(大黄䗪虫丸+黄芪组及二甲双胍阳性对照组)2周后，用药组的体质量与模型对照组比较，体质量增加明显(P＜0.01)，唯大黄䗪虫丸组的体质量与模型对照组比较无显著差异性(P＞0.05)。随着给药时间延长至第4周，给药各组的体质量均高于模型对照组差异显著(P＜0.01);与此同时大黄䗪虫丸组及二甲双胍阳性对照组的体质量比正常对照组轻，差异显著(P ＜0.01)。

表4 对2型糖尿病模型大鼠改善体质量的作用(± s，n=10)Tab.4 Effects on body weight in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

表4 对2型糖尿病模型大鼠改善体质量的作用(± s，n=10)Tab.4 Effects on body weight in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

组别 造模前体质量/g 造模时体质量/g 给药后不同时间体质量高脂模型 高血糖模型/g给药后2周 给药后4周正常对照组 179.76 ±4.66 248.34 ±32.30 306.72 ±26.74 364.38 ±33.99 396.56 ±38.92模型对照组 181.63 ±5.56 252.93 ±18.39 244.60 ±24.93 221.70 ±5.65 222.65 ±7.71二甲双胍组 173.38 ±2.93 264.94 ±10.00 253.92 ±16.43 282.60 ±56.04＊＊ 337.00 ±37.24＊＊＊大黄䗪虫丸组 185.30 ±6.59 240.84 ±43.54 261.46 ±24.00 257.30 ±67.06 301.27 ±60.12＊＊＊大黄䗪虫丸 + 黄芪组 177.86 ±7.02 273.44 ±14.14 251.72 ±14.39 308.03 ±67.95＊＊ 366.50 ±35.60＊＊＊

2.5 对2型糖尿病模型大鼠改善脏器质量的作用

由表5的结果可以看出，糖尿病模型组的心、肝、肺质量均比正常对照组重，大黄䗪虫丸治疗组与二甲双胍阳性对照组能纠正2型糖尿病大鼠增重的心脏、肝脏;三个用药组均能减轻增重的肺脏。用药各组的胸腺质量均有不同程度的增加，大黄䗪虫丸组与二甲双胍组增重明显。但用药各组均不能纠正脾脏的萎缩。

2.6 对2型糖尿病模型大鼠一般状态的观察

与正常对照组对比，模型组大鼠体质量下降，皮毛晦暗、凌乱;运动能力降低、活动次数减少，精神状态欠佳;饮食量、排尿量增多;饲养笼垫料明显湿潮，更换次数增加。

3 讨论

糖尿病是一种内分泌代谢紊乱性疾病，临床以高血糖、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常为主要标志。根据不同的发病机制，分为胰岛素依赖型糖尿病(I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(II型);在糖尿病中约占85%以上为非胰岛素依赖型(II型)糖尿病。通过建立理想的糖尿病动物模型，以期达到研究糖尿病的发病机制和筛选治疗糖尿病的药物为目的，采用高脂肪乳剂与链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)联合诱导2型糖尿病模型大鼠的方法具有成模后血糖值较稳定、自身缓解较少的优点。用高脂乳剂灌胃也减少了自由摄食高脂饲料给大鼠带来的用量差别。本研究表明高脂乳剂喂饲合并小剂量链脲佐菌素大鼠在第4周出现血糖升高，同时伴有血脂紊乱。STZ是一种含亚硝基化合物，为一种广谱抗菌素，具有抗菌抗肿瘤作用和致糖尿病的副作用，对实验动物的胰岛β细胞具有高效选择性毒性作用，是目前使用最广泛的糖尿病动物模型化学诱导剂［2］致胰岛素分泌功能丧失，使血糖升高，脂肪、蛋白质等代谢失调，进一步造成负氮平衡，最终导致模型大鼠体重下降。本研究表明，造模大鼠摄食量较正常组明显增多，但体重增加不明显，各治疗组进食量、饮水量均较模型组低。模型大鼠出现典型的“三多一少”症状，有“黑尾”甚至溃烂，类似于临床上的“糖尿病足”。此瘀血症既是糖尿病的病理产物，又是糖尿病发展的致病因素，更是糖尿病各种并发症发生的主要因素。

表5 对2型糖尿病模型大鼠改善脏器质量的作用(± s，n=10)Tab.5 Effects on organ weight in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

表5 对2型糖尿病模型大鼠改善脏器质量的作用(± s，n=10)Tab.5 Effects on organ weight in type 2 diabetic rats(±s，n=10)

胸腺正常对照组 36.13 ±2.97 350.78 ±47.50 22.40 ±3.75 46.86 ±1组别 各脏器质量与大鼠体质量比值/(mg/100g体质量)心肝脾肺肾0.68 72.35 ±7.52 1.31 ±0.34模型对照组 42.06 ±5.97△ 399.04 ±46.61△ 18.48 ±2.97△ 63.77 ±10.92△△ 105.90 ±31.37 0.96 ±0.35二甲双胍组 32.37 ±6.55＊＊＊ 301.12 ±51.68＊＊ 18.34 ±3.66△ 51.71 ±10.76* 75.47 ±5.13＊＊ 1.34 ±0.42*大黄䗪虫丸组 36.89 ±3.37* 287.11 ±98.39＊＊ 19.48 ±2.98 54.34 ±8.17* 110.47 ±27.17 1.46 ±0.48*大黄䗪虫丸 +黄芪组 41.17 ±5.07 360.40 ±37.70 16.85 ±4.97△ 55.41 ±6.00*100.42 ±22.36 1.28 ±0.46

大黄䗪虫丸由大黄、䗪虫、水蛭、虻虫、蛴螬、干漆、桃仁、苦杏仁、地黄、白芍、甘草、苦参等十二味中药组成，以大黄、䗪虫为君药逐瘀攻下、清热凉血，君药是治疗主病主症起主要作用的药物。方中地黄养阴补血，白芍养阴清热。大黄、桃仁通腑泻热，行瘀化血，虫类药走窜入络，活血软坚散结;甘草调和诸药。诸药合用可起到补肾益气，活血化瘀，软坚缩脾，清泻湿热解毒之功。由此可见，中药多以复方入药是中医临床用药的主要方式，其功能是以单味药的功效为基础，但不是单味药功效的总和，这就决定了其有效成分的复杂性及作用机理的多靶向性。黄芪入肺、脾经，具有升阳益表、补中益气等功能，药理研究表明:黄芪含有黄芪多糖、黄芪皂苷、氨基酸类及微量元素等多种有效成分，可以扩张血管、降低血压、增加血流量，降低血小板黏附率，改善微循环［3］与大黄䗪虫丸共同作用，发挥降糖等功效。

控制血糖的关键是使血糖长期稳定接近正常水平，才能纠正代谢紊乱，进而防止或延缓各种并发症的发生。然而迄今为止，尚未发现可以根治糖尿病的药物，所以强化患者血糖控制是治疗糖尿病的最终目标。如果血糖控制欠佳是促使疾病加重的重要因素。即所谓的“糖毒性”现象可降低胰腺β细胞的胰岛素分泌能力，加重外周组织对胰岛素的抵抗。Mc Garry则认为脂代谢紊乱是糖代谢紊乱的根源，并将糖尿病称为糖脂病［4］脂质对β细胞毒性作用随葡萄糖水平增加而增加［5］由此可见，糖尿病病理机制复杂，本研究表明大黄䗪虫丸组、大黄䗪虫丸加黄芪组及阳性对照组二甲双胍均可降低2型糖尿病模型大鼠血糖的水平，还能降低CHO、TG和LDH，升高HDL。已知高血糖与心血管疾病之间可能存在共同的发病基础，控制血糖达到接近正常水平，从而降低糖尿病患者发生微血管和神经性并发症的危险。高密度脂蛋白(HDL)具有对抗动脉粥样硬化(AS)，促AS逆转或消退，该作用是通过HDL参与胆固醇逆向转运。将外周组织(包括动脉壁)细胞中的胆固醇转运至肝脏进行转化和排泄。虽然循证研究认为高密度脂蛋白(HDL)不能单独作为治疗靶点。但有报道HDL水平每升高10 mg/L，冠脉疾病的危险就可能减低6%，低HDL水平与心血管疾病的相关性在老人和女性中表现更为显著［6］。

机体抵御异物抗感染的重要屏障取决于特异性免疫系统，而抗感染的重要组成部分，又取决于体液免疫中的抗体IgG、IgM。已知测量糖尿病患者IgA的含量有助于监测早期糖尿病及预防并发症的发生。本实验结果表明用药组及模型组IgG水平是降低的;大黄䗪虫丸组、大黄䗪虫丸加黄芪组能升高IgM，唯大黄䗪虫丸加黄芪组能降低IgA水平，表明黄芪对机体免疫功能具有广泛的影响;黄芪主要药理成分是黄芪多糖(astragalus polysaccharides，APS)和黄芪总苷，APS可用于糖尿病防治。总补体活性CH50及补体C3、C4是旁路和经典激活途径关键的一环。已有研究表明，2型糖尿病患者血清中C3、C4升高，C3是心脏性死亡，再发性心梗等严重心脏事件的独立预测因素，C4水平与CHO、TG正相关。本研究表明用药各组的CH50水平均高于2型糖尿病模型大鼠，用药各种的C3水平均低于模型组，唯大黄䗪虫丸组能降低2型糖尿病模型大鼠C4水平，显示大黄䗪虫丸纠正脂质代谢紊乱的作用更加明显。

本实验结果表明大黄䗪虫丸能缓解2型糖尿病模型大鼠胸腺的萎缩，增加胸腺免疫器官重量;能纠正2型糖尿病模型大鼠增重的心、肝、肺;但对脾脏，肾脏的作用不明显。已知大黄䗪虫丸是临床上常用的治疗肝病的有效复方，能减轻肝脏胶原纤维沉积;新近研究表明具有抗大鼠肺纤维化的作用［7］。本研究还发现2型糖尿病模型大鼠脾脏萎缩，肾脏肿大，从中医证的角度看，前者属于脾虚下脱，阴津泄流，后者属于肾中阳气亏虚，气化无权，津无所生，由于阳气不能升腾，津液上潮于口，必饮水自救，故口渴多饮。由此可见大黄䗪虫丸作用的靶器官主要是胸腺和心、肝、肺脏。近年来对二甲双胍的药理作用有了新的认识，包括对糖代谢的作用、改善胰岛素抵抗、对血管的保护作用。与此同时是以原形经肾排泄，肾功能不全者禁用。本实验结果显示，唯二甲双胍组大鼠的肾脏质量接近正常对照组，由此表明肾脏是二甲双胍作用的靶器官。大黄䗪虫丸、大黄䗪虫丸加黄芪治疗2型糖尿病大鼠，即一种中药复方制剂，可以用于多种疾病。虽然糖尿病的病理机制复杂，但是中药复方多成分的联合作用于不同的靶点，表现在中药复方对体内分子网络的干扰及对近期和远期的疗效。为此本研究从血糖、血脂、免疫指标等方面为大黄䗪虫丸或与黄芪合用增加适应症即治疗2型糖尿病提供了实验依据。

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