马来酸罗格列酮对2型糖尿病患者脉搏波传导速度及血小板活化的影响

涂燕平 雷梦觉 曾黎峰 刘秋玲 龚爱斌 魏伟荣 王凌玲 艾文伟 邬 甦 姚晓璐

(江西省人民医院干部病房，江西 南昌 330006)

马来酸罗格列酮具有良好控制血糖的作用，但其对心血管的作用及影响仍是目前医学界争论的焦点〔1，2〕，本研究旨在探讨其对2型糖尿病患者臂踝脉搏波传导速度(baPWV)及血小板活化标志物(CD62P、CD41)等心血管危险因素的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院2009年1月至2010年8月的2型糖尿病患者60例，其中男39例、女21例，年龄(64.6±7.6)岁，诊断符合2005年ADA糖尿病诊断标准。所有患者均在原有治疗的基础上加用马来酸罗格列酮4～8 mg/d口服(商品名文迪雅，葛兰素史克药厂生产)，每例于加用马来酸罗格列酮治疗前及治疗6个月后，行空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、baPWV及血小板活化标志物(CD62P、CD41)等检查。所有患者排除感染、风湿性疾病及严重心衰(NYHA心功能在Ⅰ～Ⅱ级)。

1.2 方法 空腹血糖检测:用葡萄糖氧化酶法。HbA1c检测:采用上海杰美基因医药科技有限公司糖化血红蛋白定量检测试剂盒。甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)的检测用酶法。baPWV的测量:采用日本科林公司生产的VP1000动脉硬化自动测量仪，受检者取仰卧位，双手手心向上置于身体两侧，保持正常呼吸并全身放松，选用合适的袖带缚于双侧上臂及双下肢踝部，上臂袖带气囊标志处对准肱动脉，袖带下缘距肘窝横纹2～3 cm，下肢袖带气囊标志处位于下肢内侧，袖带下缘距内踝1～2 cm，将心电感应器置于心前区，启动脉搏传导速度测定装置，待屏幕显示波形稳定、实时测定变异率＜5.0%后，点击确定键采集数据，取左、右baPWV的均值为最后所测值。血小板活化标志物(CD62P、CD41)的检测:采用美国贝克曼库尔特公司生产的Coulter Epics XL型流式细胞仪，实验方法为EDTA抗凝外周静脉血2 ml，1 h内送检，静置取富含血小板血浆层5 μl，加荧光标记单克隆抗体(FITC CD41、PE CD62P)20 μl，摇匀，在25℃室温孵育20 min，PBS洗涤，加1 ml PBS悬浮血小板摇匀，然后用流式细胞仪进行检测，用WinBryte分析软件计数1×104个血小板，读出其标记的百分数含量，以上所用单抗均由美国Coulter公司提供。

2 结果

与加用马来酸罗格列酮治疗前相比较，FPG、HbA1c、TG、TC、baPWV、CD62P、CD41在加用马来酸罗格列酮治疗6个月后均有显著性下降，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，见表1。

表1 加服马来酸罗格列酮治疗前后资料的比较(±s)

表1 加服马来酸罗格列酮治疗前后资料的比较(±s)

与治疗前比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01

6±187.5 23.5±3.1 56.5±3.5治疗后 60 6.3±2.2 6.1±1.4 1.50±0.52 4.38±0.57 1 327.4±179.3 18.3±4.3 43.8±3.7 t值 2.321) 2.031) 2.151) 2.491) 3.872) 3.412) 2.071)CD41治疗前 60 8.6±3.3 7.8±1.6 1.75±0.71 5.73±0.62 1 587.组别 n FPG(mmol/L) HbA1c(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L) baPWV(cm/s) CD62P(%)

3 讨论

2型糖尿病是糖尿病的主要类型，胰岛素抵抗和β细胞分泌胰岛素的缺陷是其主要发病机制。马来酸罗格列酮为近年来(上世纪90年代末)被批准用于临床治疗的噻唑烷二酮类降糖药，主要是通过激活过氧化物酶增殖活化受体γ(PPARγ)改善胰岛素的敏感性，从而改善血糖、血脂等代谢，对2型糖尿病血糖具有良好的控制作用。DREAM研究显示，与安慰剂相比，马来酸罗格列酮可以使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降60%〔3〕，优于阿卡波糖(25%)和二甲双胍(31%);另外一项研究ADOPT试验也表明，在新诊断的2型糖尿病患者中，与格列本脲和二甲双胍相比，马来酸罗格列酮长期控制血糖的能力最强〔4〕。之后研究发现服用马来酸罗格列酮组心肌梗死的风险比为1.43，心血管病性死亡风险比为1.64〔5〕，该文章引发了医学界对噻唑烷二酮类药物心血管作用的广泛关注，但是后来FDA分析组成员认为，上述荟萃分析数据多来自于小样本、短期和不以评价心血管安全性为研究终点的临床试验等，在方法学上存在缺陷，对结果提出了质疑。2009年在美国糖尿病学会年会上公布，该试验表明，罗格列酮与二甲双胍或磺脲类的心血管安全性相当，不会升高心血管事件风险，这一结果似乎为罗格列酮心血管安全性风波划上了句号。然而近来一系列有关罗格列酮的报道又不约而同地见诸报端，随着2010年6月《美国医学会杂志》与《内科学文献》两篇发表有关罗格列酮心血管安全性新的荟萃分析负面结果的报道〔6，7〕，使这一稍显沉寂的话题再次引发热议。因此目前还不能就马来酸罗格列酮对心血管的影响作用下最后的结论。

动脉硬化是糖尿病的主要并发症之一，baPWV是近年来用于衡量动脉硬化的一新指标，其变化主要取决于动脉壁的顺应性和弹性状态，血管的扩张性越小、弹性越差，脉搏波的传导速度越快。研究发现baPWV不但与颈动脉内膜中层厚度等早期动脉硬化病变有关，而且与很多晚期心血管事件密切相关，是动脉硬化性心血管疾病的又一新的危险预测因子〔8，9〕。血小板活化程度增加不仅与止血、血栓形成有关，活化的血小板还参与炎症及动脉硬化过程，在心脑血管事件发生中起至关重要的作用〔10〕。流式细胞仪分析血小板表面CD62P和CD41的表达量可从分子水平反映血小板的激活程度，是目前公认的评估血小板活化状态及血栓形成倾向的快捷而且灵敏的方法之一〔11〕。CD62P也称P-选择素，是血小板活化的标志物，介导血小板和内皮细胞的黏附，参与血小板的第二相聚集。CD41又称αⅡb整合素，是静息血小板膜的重要组成部分，血小板活化时，此复合物因构象改变而暴露出与纤维蛋白原的受体结合部位，在血小板的第一相聚集和第二相聚集中起着重要作用。

综上所述，马来酸罗格列酮对糖尿病心血管作用的影响仍是目前医学界争论的热点;动脉硬化性心血管疾病是糖尿病的主要并发症，baPWV是近年来用于衡量动脉硬化的一新指标;血小板活化在动脉硬化心脑血管事件的发生中起着重要的作用。本研究通过60例2型糖尿病患者在原有治疗的基础上加用马来酸罗格列酮治疗，观察其对糖尿病患者血糖、血脂、baPWV、血小板活化等心血管危险因素的影响，结果发现加用马来酸罗格列酮治疗6个月后患者 FPG、HbA1c、TG、TC、baPWV、CD62P、CD41均下降，差异有统计学意义，说明马来酸罗格列酮不仅可以改善2型糖尿病患血糖血脂代谢，而且可以改善2型糖尿病患者动脉硬化及血小板活化，对2型糖尿病患者心血管事件可能有预防作用。目前研究认为马来酸罗格列酮有可能引起体液蓄积加重或导致充血性心力衰竭，不推荐用于心功能在Ⅲ级以上的患者，本研究患者心功能均在Ⅰ～Ⅱ级，用药后仅有5例出现轻度双下肢踝部水肿，未发现严重心衰及肝肾功能异常等药物不良反应，说明马来酸罗格列酮对心功能在代偿期的2型糖尿病患者具有较好的安全性和耐受性。

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