早期应用他汀类药对脓毒症患者炎性因子及预后的影响

王爱田，高景利，李晓岚，马宇杰，阚志生，陈朔华（华北煤炭医学院附属开滦医院ICU，唐山市 063000）

脓毒症是临床常见的多发危重疾病，进一步发展可导致严重脓毒症/脓毒症休克和多脏器功能衰竭综合征（MODS）[1]。脓毒症是重症监护室（ICU）内主要的死亡原因，其死亡率高达50%～90%。近年来，他汀类药的非降脂作用受到很多学者的关注。动物实验和临床试验研究表明，他汀类药具有较强的抗炎功效，能够抑制许多炎症因子的表达。本研究采用前瞻性研究，观察在脓毒症的治疗过程中早期已应用他汀类药治疗的患者与未应用过他汀类药的患者其血中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）水平的变化及预后的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择我院2007年1月－2010年7月ICU收治的脓毒症患者86例，男性62例，女性24例，平均年龄（65.3±13.1）岁。入选标准：年龄≥40岁，有明确的细菌学感染（临床、放射或实验室证据）。脓毒症的诊断标准依据2001年美国胸科医师学会和危重病医学会（ACCP/SCCM）会议的定义[2]，即患者有明确的感染灶，伴有如下表现2项以上者：（1）体温＞38℃或＜36 ℃；（2）心率＞90次/min；（3）呼吸频率＞20次/min，或二氧化碳分压（PCO2）＜4.3 kPa；（4）血白细胞＞12×109·L－1或＜4×109·L－1，或幼稚型细胞＞10%。排除标准：年龄＜40岁，急性冠脉综合征、急性心源性肺水肿、孕妇、恶性肿瘤患者。按是否应用过他汀类药分为非他汀组44例和他汀组42例。他汀组因其基础疾病（如高血压、高血脂、冠心病、糖尿病等）在入选之前已应用他汀类药（如氟伐他汀、阿托伐他汀等，按常规剂量服用40 mg，每晚服用1次），疗程4周以上。2组年龄、性别、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ评分）比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information between two group（s±s ）

表1 2组一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information between two group（s±s ）

APACHEⅡ评分/分23.7±6.5 24.4±6.3 t＝0.507＞0.05组别非他汀组他汀组统计值P n 性别男31 30 χ2＝0.010＞0.05女44 42 13 12年龄/岁64.8±11.6 65.1±12.5 t＝0.115＞0.05

1.2 研究方法

患者诊断脓毒症即开始监测生命体征变化，给予早期目标性血流动力学支持，开通静脉补液通路，部分患者实施中心静脉插管，维持循环功能，监测有创动脉压及中心静脉压（CVP）。积极的液体复苏，以维持有效血压及尿量；低血压不能纠正者，应用血管活性药。对所有患者在液体复苏的同时，积极行相关检查，明确感染原因，必要时尽早手术，给予呼吸支持，抗炎、抑酸、控制血糖等其他基础治疗。观察2组治疗前、后临床症状和体征变化，同时测定治疗前及治疗后28 d血TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，不足28 d死亡者，采取最后一天血标本并送检。

1.3 检测指标及方法

记录患者机械通气时间，统计28 d死亡率。所有研究对象于清晨抽取空腹静脉血5 mL，低温3 000 r·min－1离心，分离血清，储存于－70℃冰箱备用，采用双抗夹心酶联免疫吸附（ELISA）法检测TNF-α、IL-6，试剂盒均购自深圳晶美生物工程有限公司。另采静脉血2 mL，分离血清后化验室应用免疫比浊法测定hs-CRP。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件处理，计量数据以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用t或χ2检验，治疗前、后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前、后TNF-α 、IL-6、hs-CRP水平的变化

非他汀组与他汀组治疗前血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较差异无统计学意义（t值分别为0.425、0.151、0.535，P＞0.05）。非他汀组与他汀组治疗后28 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平变化较本组治疗前明显降低（t值分别为6.362、4.389、6.362、7.781、7.531、9.206，P＜0.01），其中他汀组下降更明显（t值分别为5.344、4.194、3.919，P＜0.01），见表2。

表2 2组治疗前、后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较（±s）Tab 2 Comparison of the levels of TNF-α ，IL-6 and hs-CRPbefore and after treatment between two group（s±s ）

表2 2组治疗前、后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较（±s）Tab 2 Comparison of the levels of TNF-α ，IL-6 and hs-CRPbefore and after treatment between two group（s±s ）

与本组治疗前比较：＊P＜0.01；与非他汀组治疗后比较：＃P＜0.01compared with before treatment：＊P＜0.01；compared with nonstatin group after treatment：＃P＜0.01

组别非他汀组（n＝44）他汀组（n＝42）hs-CRP/mg·L-1 26.48±8.73 16.71±5.25＊27.53±9.48 12.48±4.73＊＃治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α/pg·mL-1 49.24±17.47 36.46±10.53＊47.68±16.49 25.34±8.62＊＃IL-6/pg·mL-1 178.5±52.4 135.4±38.7＊180.3±58.2 103.4±31.5＊＃

2.2 2组机械通气时间及28 d死亡率比较

他汀组机械通气时间及28 d死亡率低于非他汀组（P＜0.05），见表3。

表3 2组机械通气时间及28 d死亡率比较（±s）Tab 3 Comparison of mechanical ventilation time and 28-day mortality between two group（s±s ）

表3 2组机械通气时间及28 d死亡率比较（±s）Tab 3 Comparison of mechanical ventilation time and 28-day mortality between two group（s±s ）

与非他汀组比较：＊P＜0.05compared with the non-statin group：＊P＜0.05

组别非他汀组他汀组t或χ2 n 44 42机械通气时间/d 10.18±3.63 6.25±1.79＊6.32 28 d死亡/（n，%）17（38.6）8（19.0＊）3.999

3 讨论

近年研究表明，他汀类药不仅具有降脂作用，还具有改善内皮功能、抑制炎症反应、稳定粥样斑块、影响凝血机制等一系列降脂外作用。Thomsen[3]等进行了一项前瞻性连续观察研究，入选住院治疗的菌血症患者5 353例，提前使用和未使用他汀类药患者0～30 d的死亡率分别为20.0%、21.6%；对幸存者31～180 d的死亡率进行观察，提前使用和未使用他汀类药的患者死亡率分别为8.4%、17.5%。提示，他汀类药与菌血症感染31～180 d的死亡率密切相关，对降低此期的死亡率可能有一定作用。

脓毒症时激活的单核细胞等大量释放TNF-α，TNF-α在早期即显著升高，作用于血管内皮细胞，引起内皮细胞损伤或血栓形成，提高中性粒细胞的吞噬能力，促进过氧化物阴离子的产生，对血管内皮的粘附因子如ICAM-1有上调作用，造成毛细血管渗漏和组织损伤。TNF-α还可通过激活细胞因子级联反应，诱发IL-1β、IL-6等二级炎症介质的合成，引起炎症反应，导致全身代谢亢进、微血管损伤、血流动力学障碍，最终导致MODS。CRP是肝脏合成的急性反应蛋白，是机体炎症状态的一个敏感指标。促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6能刺激肝细胞合成并释放CRP，其中以IL-6的作用最为重要[4]。普伐他汀可通过抑制炎性因子CRP、TNF-α的产生，抑制炎症反应，延缓糖尿病肾病的进展，改善肾功能[5]。对严重感染的患者，其血中IL-6、hs-CRP持续升高提示预后不良。因此，监测血中炎性因子水平可以反映脓毒症的严重程度和预后。

本研究结果表明，脓毒症患者治疗前炎性因子TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均高于治疗后，说明急性期炎性反应强烈，早期应用他汀类药组的TNF-α、IL-6及hs-CRP水平较非他汀组低，且差异有统计学意义，说明他汀类药具有一定的抗炎作用。其机制可能与他汀类药降低T细胞的活性、减少抗原提呈细胞上主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子的表达、减少外周血单核细胞趋化因子的合成、改善血管内皮功能、抑制血小板聚集、抗炎及降低血浆C反应蛋白活性、增强迷走神经张力等作用有关[6，7]。本研究发现，他汀组机械通气时间及28 d死亡率明显低于非他汀组，说明早期应用他汀类药对脓毒症患者的预后有一定改善作用，为脓毒症患者临床应用他汀类药提供了依据。这一结果与Dobesh等[8]研究结果相一致。

目前，他汀类药治疗脓毒症的确切机制、用药时机及剂量尚不明确。是否所有他汀类药都具有抗炎效应，他汀类药降低CRP和降低血浆胆固醇哪个更重要也不明确，还需进行大规模随机临床试验来证实。

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