泌尿道感染抗菌药物的应用

吕晓菊

（四川大学华西医院感染性疾病中心，四川 成都 610041）

泌尿道感染（Urinary tract infections，UTI）是指病原体直接侵入尿路，在尿液中生长繁殖，并侵犯尿路黏膜或组织而引起炎症损伤。按病原体侵袭尿路部位的不同，分为：①上尿路感染，包括肾盂肾炎与输尿管炎，后者少见，②下尿路感染，包括膀胱炎与尿道炎；由于儿童尿路感染较少局限于尿路某一部位，且难以准确定位，故不需区别，统称为泌尿道感染。还可根据有无临床症状，分为症状性UTI和无症状性菌尿症，根据有无梗阻、结石、畸形、膀胱输尿管反流等复杂因素分为单纯性UTI及复杂性UTI[1]。

1 病原菌

任何致病菌均可引起UTI，但绝大多数为革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、少数为肠球菌属和葡萄球菌属，偶由病毒、支原体或真菌引起。大肠埃希菌是最常见的致病菌，约占60%～80%。细菌易产生耐药性，可致反复感染，迁延不愈，转为慢性。有时因抗菌药物作用，细菌变异成L型，在肾髓质高渗环境仍能生存，如停药过早，L型细菌回复仍可致病，L型菌需高渗培养[1-2]。

2 病理生理

细菌引起UTI的发病机制错综复杂，与感染途径、宿主易感因素及细菌致病性密切相关[1]。

2.1 感染途径

2.1.1 上行性感染 这是UTI最主要途径。致病菌从尿道口上行并进入膀胱，引起膀胱炎，膀胱内的致病菌再经输尿管移行至肾脏，引起肾盂肾炎。引起上行性感染的致病菌主要是大肠埃希菌，其次是变形杆菌或其他肠杆菌，膀胱-输尿管反流（VUR）常是细菌上行性感染的直接通道。

2.1.2 血源性感染 仅占UTI的3%，经血源途径侵袭尿路的致病菌主要是金黄色葡萄球菌、沙门菌、铜绿假单胞菌及念珠菌。

2.1.3 淋巴感染和直接蔓延 结肠内的细菌和盆腔感染可通过淋巴管感染肾脏，肾脏周围临近器官和组织的感染也可直接蔓延。

2.2 易感因素

女性因尿道短、尿道口紧邻肛门、性生活及月经期而易感；糖尿病、高血压、慢性肾脏疾病、镰刀状细胞贫血及长期应用糖皮质激素或免疫抑制剂；年老；尿潴留及憋尿；安置导尿管；前列腺肥大；先天性或获得性尿路畸形；尿道狭窄或受压；尿路结石；长期卧床；妊娠；泌尿道手术均为易感因素。新生儿和小婴儿抗感染能力差，易患UTI；尿布、尿道口常受细菌污染，且局部防卫能力差，易致上行感染。肾移植患者也易患泌尿道感染。

3 临床表现[1，3]

3.1 膀胱炎

可分为急性膀胱炎与频发性膀胱炎。急性膀胱炎一般无全身症状，表现为尿频、尿急、尿痛或尿烧灼感，解脓尿或血尿，个别有低热，下腹或背部隐痛不适。频发性膀胱炎可分为复发性及再感染膀胱炎，往往有特殊菌感染或轻度混合菌感染或有易感因素存在。

3.2 肾盂肾炎

表现为畏寒、寒战、发热、盗汗、疲乏不适、腰腹部或腹股沟区疼痛、恶心呕吐，重者可出现意识改变。急性感染病程常在6个月内，慢性感染病程多在6个月以上，病情迁延者，症状轻重不等，可从无明显症状至浓缩功能受损及肾功能衰竭，反复发作可表现为间歇性发热、腰酸、乏力、消瘦、进行性贫血等，尿路刺激症状可无或间歇出现，可间歇出现脓尿或菌尿，多合并反流或先天性尿路结构异常，超声检查或静脉肾盂造影可见肾瘢痕，早期矫治可减轻肾损害。

3.3 复发

是指菌尿经治疗后暂时转阴，停药后短期内（4～6周）原有致病菌又死灰复燃，症状再现。

3.4 再感染

是指一次感染经治疗已愈，停药后≥4～ 6周，由另外一种致病菌侵入尿路引起。

3.5 复发性UTI

指一年内UTI发作次数≥3次。

3.6 无症状性菌尿

临床无任何尿路感染的症状，仅在检查时发现尿培养阳性，多数是大肠埃希菌，部分患者尿常规中有少量白细胞，可见于妊娠妇女、老年妇女及任何年龄组的儿童。

4 辅助检查

4.1 尿常规

如清洁中段尿离心沉渣中白细胞＞5个/HP，即为脓尿，血尿也很常见。肾盂肾炎病人有中等蛋白尿、白细胞管型尿及晨尿的比重和渗透压减低。

4.2 尿培养

尿细菌培养及菌落计数是诊断尿路感染的主要依据。通常认为中段尿培养菌落数≥105/m L可确诊，104～105/m L为可疑，＜104/m L系污染，但应结合病者性别、有无症状、细菌种类及繁殖力综合评价。通过耻骨上膀胱穿刺获取的尿培养，只要发现细菌生长，即有诊断意义。对伴有严重尿路刺激症状的女性，若尿中有较多白细胞，中段尿细菌定量培养≥102/mL，且致病菌为大肠埃希菌或腐生葡萄球菌等，可诊断为UTI，临床高度怀疑UTI而尿普通细菌培养阴性者，应作L-型细菌和厌氧菌培养。

4.3 血培养

如果泌尿道感染患者体温升高，应进行血培养。

4.4 影像学检查

检查泌尿系有无先天性或获得性畸形；了解以前由于漏诊或治疗不当所引起的慢性肾损害或疤痕进展情况；辅助上尿路感染的诊断。常用超声检查、静脉肾盂造影加断层摄片（检查肾疤痕形成）、排泄性膀胱尿路造影（检查VUR）、肾核素造影、CT扫描等。

5 诊断与鉴别诊断[1，3]

细菌性尿路感染的诊断标准：①患者有尿路刺激征、发热、菌血症等。②清洁中段尿培养杆菌定量≥105/mL或球菌≥104/m L。③有脓尿（尿沉渣镜检＞5个WBC/HP）。具备一项即可诊断。对于有明确尿路感染表现而又伴有明显脓尿者，清洁中段尿培养杆菌定量≥104/m L也诊断为细菌性尿路感染。但对于婴幼儿，特别是新生儿，由于排尿刺激症状不明显或缺如，而常以全身表现较为突出，易致漏诊。故对病因不明的发热患者都应反复作尿液检查，争取在用抗菌药物前进行细菌培养、菌落计数和药敏试验。

6 治疗方案[1，3-4]

治疗目的是去除症状，清除病原菌，消除感染灶，预防肾损害，减少尿源性血流感染及向其他部位扩散，去除诱发因素，预防再发。

6.1 一般处理

急性期需卧床休息，鼓励患者多饮水以增加尿量，女性患者还应注意外阴部的清洁卫生；鼓励患者进食足够热卡、蛋白质和维生素的食物，以增强机体的抵抗力；对高热、头痛、腰痛的患者酌情给予解热镇痛药缓解症状，对尿路刺激症状明显者，可用阿托品、山莨菪碱等抗胆碱药物治疗或口服碳酸氢钠（增强磺胺类、青霉素类、氨基糖苷类抗菌活性，降低四环素类、呋喃妥英抗菌活性）碱化尿液，减轻尿路刺激症状。

6.2 抗菌药物治疗

6.2.1 初始经验性抗菌治疗 力争在给予抗菌药物前进行中段尿菌落计数和尿培养，发热者酌情进行血培养。在培养及药敏结果回报前，应及时给予经验性抗菌治疗。选择药物应能覆盖泌尿道感染常见病原菌，尽可能给予高效低毒、血、尿浓度比较高的抗菌药物，病情轻者给予口服用药，病情重者给予静脉滴注给药，一旦病情缓解可序贯为口服治疗。

6.2.1.1 社区获得性泌尿道感染 常用于经验性治疗的药物包括复方磺胺甲唑（SMZ）/甲氧苄啶（TMP）、氟喹诺酮类、氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类及氨基糖苷类等。6.2.1.2 医院获得性泌尿道感染 常用于经验性治疗的药物包括氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦及氨基糖苷类等。重症且并发血液感染尤其感染性休克者，酌情给予碳青霉烯类等，如果导管相关感染，还需注意凝固酶阴性葡萄球菌感染及有无真菌性泌尿道感染。

6.2.1.3 急性单纯性下尿路感染 几乎都由大肠埃希菌引起，宜选用毒性小、口服方便、价格低廉的抗菌药物治疗，如SMZ/TMP 3～5 d，或左氧氟沙星3～5 d，或环丙沙星3～5 d，或阿莫西林/克拉维酸tid，3～5 d，或呋喃妥英7 d，或磷霉素氨丁三醇3 g单剂顿服。症状持续超过7 d、近期有尿路感染史、年龄≥65岁者或孕妇宜采用7日疗法。

6.2.1.4 轻中度急性肾盂肾炎 抗菌治疗类似急性单纯性下尿路感染，但疗程应延长为10～ 14 d，伴全身感染中毒症状明显的中重度急性肾盂肾炎及口服治疗无效者，应积极给予静脉滴注抗菌药物治疗，疗程2～4周，热退及病情缓解后，可序贯为口服抗菌药物治疗。

6.2.1.5 再发性泌尿道感染 疗程需要更长，常为4～6周，可酌情联合用药。例如哌拉西林/他唑巴坦，酌情给予口服氟喹诺酮类药物联合治疗。

6.2.1.6 复杂性尿路感染 最常见的病原菌为较耐药的大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、假单胞菌属及凝固酶阴性葡萄球菌。门诊治疗适用于轻、中度感染，可选用口服头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、阿莫西林、阿莫西林／克拉维酸以及氟喹诺酮类，疗程10～14 d。怀疑菌血症者需住院治疗，首先根据尿液涂片革兰染色结果给予经验治疗，选用哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林／舒巴坦、阿莫西林／克拉维酸、头孢呋辛、头孢噻肟、左氧氟沙星、环丙沙星等，必要时联合阿米卡星，然后根据药敏结果调整抗菌药物。热退后改用口服抗菌药，总疗程14～21 d，至少10～14 d。存在复杂因素者应尽可能去除。对不能矫正尿路异常及不宜进行手术者的复杂性尿路感染，在感染控制后可予长期小剂量抗菌药物预防性应用，如每晚口服复方SMZ/TMP 2片、呋喃妥因100 mg或头孢拉定0.5 g，每2周轮换，一般疗程6个月。

6.2.1.7 反复发作性尿路感染 常见肠杆菌科、假单胞菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等。治疗包括急性发作时治疗、长期预防及性生活后预防。急性发作的治疗选用药物同3日疗法。感染控制后予以复方SMZ/TMP等抗菌药物长期预防，首次疗程6个月，如停药后感染复发则再度治疗，疗程需延长至2年。预防给药适用于未孕育龄妇女尿路感染半年中再发≥2次或全年再发≥3次，及5岁以下儿童存在膀胱、输尿管3～4度反流者。与性生活有关的尿路感染，可于性生活后服用复方SMZ/TMP等抗菌药物。

6.2.1.8 尿管相关泌尿道感染 最常见的病原菌为变形杆菌属、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、沙雷菌属及大肠埃希菌等，部分尚可见念珠菌属等。若发生无症状菌尿，需密切观察病情变化，一般不用抗菌药物。一旦有感染的临床症状或怀疑和肯定合并菌血症者，应首先拔除或更换留置时间超过2周的导尿管，并行抗感染治疗，疗程2周，治疗方案同复杂性尿路感染。念珠菌感染给予氟康唑治疗。6.2.1.9 特殊生理状况泌尿道感染 妊娠期UTI宜选用安全性好的药物，按照世界卫生组织抗菌药物对妊娠期安全级别分类，常规选择B类药物，例如青霉素类、头孢菌素类、青霉素类/β-内酰胺酶抑制剂、氨曲南、美罗培南、厄他培南、磷霉素、呋喃妥因。不宜选择四环素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类。抗菌治疗时间：下尿路感染7 d，上尿路感染＞2周。骨骼系统尚未发育完全的18岁以下患者不宜用氟喹诺酮类，7岁以下小儿应避免应用氨基糖苷类及四环素类。男性尿路感染患者不宜采用短程疗法，抗菌治疗可选用复方SMZ/TMP、多西环素、左氧氟沙星或环丙沙星等，疗程10～14 d。

6.3 目标抗菌治疗

如果经验治疗无效，应根据培养阳性及药敏结果选药。6.3.1 培养阳性 UTI 头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢噻肟等可用于不产ESBL肠杆菌科细菌所致院内尿路感染，联合阿米卡星可协同抗菌。哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林／舒巴坦、亚胺培南、美罗培南可用于产ESBL肠杆菌科细菌及肠球菌感染，重症者可联合阿米卡星，如果为泛耐药株或前面药物治疗无效，可考虑使用多黏菌素，但因尿药浓度低不用替加环素。苯唑西林、头孢唑林、头孢呋辛可用于甲氧西林敏感葡萄球菌感染，必要时可联合阿米卡星。去甲万古霉素、万古霉素、替考拉宁可用于治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染，必要时可联合阿米卡星；如果药敏试验敏感者亦可选用左氧氟沙星或环丙沙星注射剂。热退(通常需48～72小时)后可根据体外药敏试验结果改用口服给药，总疗程根据感染部位、感染发生频度、感染复杂与否决定。

6.3.2 无症状菌尿症 如果患者平素无尿路梗阻因素、既往健康、无特殊基础疾病，嘱多饮水，可不给予抗菌治疗，监测尿液培养；如果为学龄前儿童、存在膀胱输尿管反流的5岁以下儿童、孕妇、老年妇女、糖尿病、免疫缺陷者、有尿路梗阻或畸形因素、泌尿道诊疗操作前后、出现明显脓尿、血尿者或伴尿频、尿急、尿痛者，应该给予积极抗菌治疗，抗菌药物的选用根据细菌培养及药敏结果，可选药物同急性单纯性下尿路感染，疗程3 d。

泌尿道感染常用抗菌药物与给药方法见表1。

7 泌尿道感染预防[1-4]

尽量摄取大量水分，除每日三餐摄入外，另外应该每日摄入2 000 m L水，旨在稀释尿液，减少感染；每日注意个人卫生，不穿紧身裤及紧身内裤，以棉质内裤为宜，每日更换一次，勤洗外阴以防止细菌入侵；一旦有尿意，应尽快小便，避免憋尿；出现尿路感染时，千万别进行性交活动；一旦出现感染，应遵照医生医嘱用药，勿自行停药以免细菌未完全清除而遗留慢性感染而反复发作；大便后，用卫生纸揩拭应由前向后进行；怀孕期及月经期应注意外阴清洁，避免性生活；洗澡时尽量使用淋浴；及时发现和处理男孩包茎、女孩处女膜伞、蛲虫感染等；绝经期妇女应注意尿路感染与阴道酸性环境改变有关，可服用尼尔雌醇1～2 mg，每月1～2次，可增强局部尿路黏膜的抵抗力，或阴道局部应用雌激素软膏可降低尿路感染的发生率；及时矫治尿路畸形，防止尿路梗阻和肾瘢痕形成；积极评估安置导尿管的必要性，及早拔管或改为间断导尿或外套型导尿；性生活后，立即排尿1次，若反复发作UTI，可睡前口服小苏打3片碱化尿液；认真作好婴儿外阴护理，每次大便后应清洗外阴及臀部，常清洗尿布，婴儿所用毛巾及盆应与成人分开，尽早不穿开裆裤等；加强儿童期教育，注意会阴卫生，如每天洗外阴及臀部，勤换内裤，不用洗脚盆洗外阴及臀部等。

[1] 陈靖，程梅芬，林善琰.泌尿道感染[M]//陈灏珠.实用内科学.北京：人民卫生出版社，2009：2217-2222.

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[3] Foxman B.The epidem iology of urinary tract infection[J].Nat Rev Urol,2010,7(12):653-660.

[4] Pallett A,Hand K.Complicated urinary tract infections:practical solutions for the treatment ofmultiresistant Gram-negative bacteria[J].JAntim icrob Chemother,2010,65（S3）:iii25-33.