临床药师参与1例泛耐药肺炎克雷伯菌感染的治疗分析

姜赛平 肖永红 卢晓阳

（浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州310003）

1 病史摘要

1.1 基本资料

患者，男性，61岁，体重：68kg，身高：175cm，职业：农民。

1.2 现病史

患者4天前在自来水池中工作时，左大腿及会阴部被破裂水管冲出的水流冲击15分钟左右，当时大腿内侧皮肤有破损伴局部疼痛，患者当时未予重视。当天夜间，患者出现高热，体温39.5℃，自服消炎药物后，效果不佳。3天前，患者于当地医院就诊，测体温35.2℃，血压108/98 mmHg，予“头孢地嗪2.0 g，qd”抗感染，效果不佳。当天傍晚，患者再次出现发热，并出现烦躁不安，四肢湿冷。家人急送至上一级医院，急诊测血压82/52 mmHg，心率145次/分。予住院抗感染、抗休克、局部换药等治疗。家属为进一步治疗转来我院ICU，拟以“左下肢及会阴部冲击伤伴皮损，感染性休克”收治入院。入科查体：患者神志清，精神软，T 37.5℃，急性病容。两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。腹隆，无压痛反跳痛，移动性浊音阴性。右下腹可见条状瘀斑。会阴部发黑、肿胀。左大腿肿胀伴水疱，渗出明显，伴恶臭，敷料包扎。左小腿腓肠肌处大片瘀斑，未见水疱，无压痛。感觉无殊。实验室检查与辅助检查：血常规：白细胞计数7.2×109/L，中性粒细胞86.9%，血红蛋白84 g/L，血小板计数38×109/L，C反应蛋白：277.4 mg/dL，肝肾功能正常；CT提示：左大腿部分皮肤缺损，皮下软组织肿胀，左侧臀大肌及股内侧肌群肿胀，会阴部周围及耻骨联合前缘软组织稍肿胀，两侧腹股沟皮肤局限性缺损。

1.3 既往史

患者过去体质良好。15年前有左肩及左胸多发骨折史。

1.4 个人史

工人，初中学历，长期居住于杭州某地区。有饮酒习惯，饮白酒，每天500 mL，已饮20年。有吸烟习惯，吸纸烟，每天40支，已吸40年。

1.5 药物过敏及不良反应史

无。

1.6 入科诊断

①感染性休克；②左大腿及会阴部冲击伤伴皮损，阴囊坏疽，左大腿筋膜室综合征。

2 治疗过程

患者入院后给予生命体征监测，口插管接呼吸机辅助通气，并请骨科、泌尿科、血管外科等会诊，紧急给予“阴囊及双侧腹股沟切开引流术+左侧大腿皮下组织切开术”，术后为加强清创引流，先后又进行“左侧大腿、左臀部清创 +负压封闭引流术（Vaeuum sealing drainage，VSD）”共6次，同时予营养支持、免疫调节等支持治疗，治疗28天后，患者神志清，精神可，体温37.6℃，循环氧合稳定，胃纳好，臀部及左侧大腿处VSD引流管通畅，感染逐渐被控制，予以转院进行植皮治疗。

3 药物治疗方案

患者入科时诊断为“感染性休克，左大腿及会阴部冲击伤伴皮损，阴囊坏疽，左大腿筋膜室综合征”，呼吸循环不稳定，病情危重予以美罗培南针1.0 g，ivgtt，q8h，利奈唑胺针0.6g，ivgtt，q12h，抗感染治疗。

抗感染治疗12天后，患者体温再次上升至39.6℃，左大腿分泌物多次培养到肺炎克雷伯菌，对临床检测的抗菌药物均耐药。面对患者体温再次上升，细菌培养结果提示为泛耐药肺炎克雷伯菌的局面，临床药师查房时与主管医生分析讨论后，决定停用所有抗菌药，将治疗重点转向局部清创引流与全身免疫支持。具体的医嘱为：每日2次对左大腿、臀部以碘伏纱布消毒换药，加强与外科的联系，必要时行左侧大腿、左臀部清创+VSD，目标为保持VSD负压引流通畅，维持创面干燥；同时给予丙种球蛋白20 g，ivgtt，qd，胸腺肽α11.6 mg，sc，Biw等加强免疫支持治疗。

停用抗菌药后的7天内，患者体温仍波动于39℃左右，并且分泌物仍培养到泛耐药肺炎克雷伯菌，但经过先后3次的左侧大腿、左臀部清创+VSD，患者体温在第19天降至37.4℃，此后病情总体保持平稳，体温波动于37℃～38℃之间，C反应蛋白保持于40～80mg/dL之间，左大腿坏死创面渗出物逐渐减少。第28天，患者神志清，精神可，体温37.6℃，氧合循环稳定，胃纳好，左侧大腿、臀部VSD引流通畅，创面开始结痂，局部感染基本控制，予以转院进行植皮治疗。其他的药物治疗包括肠内营养乳剂营养支持，咪达唑仑镇静以及保持电解质平衡等。

4 分析与讨论

4.1 泛耐药肺炎克雷伯菌的产生过程与耐药机制分析

泛耐药菌(pandrug resistant bacteria，PDR)是指对5～7个种类抗菌药物均耐药的细菌，主要包括假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属等非发酵菌，以及新近逐渐增多的肠杆菌科细菌（泛耐药肺炎克雷伯菌，大肠埃希菌等）。2009年中国细菌耐药监测研究组（CHINET）细菌耐药性监测显示全国10省市14所医院克雷伯菌ESBLs的检出率为41.7%[1]，对碳青霉烯类抗生素不敏感的肺炎克雷伯菌比率达1.21%(152/12 548)，较2007年的0.25%(24/ 9 781)大幅上升[2]，更出现了83株“超级细菌”——泛耐药肺炎克雷伯菌。2010年的数据虽然尚未报道，但临床细菌培养结果显示泛耐药肺炎克雷伯菌感染正在蔓延，本案例患者分泌物多次培养提示为泛耐药肺炎克雷伯菌。

细菌耐药性的产生是细菌基因突变的结果，其中抗菌药物选择性压力是细菌耐药性发生的主要原因。研究显示三代头孢的应用、碳青霉烯类抗生素的应用以及频繁更换抗菌药可导致多重耐药菌的发生，此外机械通气时间、留置导尿时间、入住ICU次数以及合并糖尿病也是多重耐药菌感染的独立危险因素[3]。本案例患者入住我院ICU之前曾到多家医院就诊，抗菌药用药种类复杂，入住ICU后以美罗培南等抗感染治疗，住院期间分泌物多次培养为泛耐药肺炎克雷伯菌，因此可以推测患者泛耐药肺炎克雷伯菌的产生可能与频繁更换抗菌药，使用三代头孢或碳青霉烯类抗生素相关。

泛耐药革兰阴性杆菌的耐药机制与产碳青霉烯酶密切相关，碳青霉烯酶主要有3类，即KPC酶、金属β-内酰胺酶和苯唑西林酶。泛耐药肺炎克雷伯菌产KPC酶，产酶株对临床应用的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、美罗培南等均耐药[4]。新近报道泛耐药肺炎克雷伯菌还与产NDM-1有关，NDM-1是一种金属β-内酰胺酶，但浙江地区尚未发现。研究显示，杭州、上海地区的肺炎克雷伯菌存在质粒介导KPC2型碳青霉烯酶，这可能是本案例肺炎克雷伯菌泛耐药的主要原因[5]。

4.2 泛耐药菌肺炎克雷伯菌感染治疗方案分析

目前对泛耐药肺炎克雷伯菌感染尚缺少疗效可靠的治疗药物，尤为严重的是在未来数年内，新型抗菌药物的研发预期也比较困难。现有抗菌药物中，体外药效学资料显示多黏菌素类和替加环素对上述耐药菌有较好抗菌活性。多黏菌素研制于50年前，许多临床药理学和毒理等资料不完整，对于其毒性(如肾脏、神经系统毒性等)明显，并已有耐药菌出现的报道[6]，且国内已经停产，限制了其在临床的使用。替加环素属于甘氨酰环素类抗菌药，2005年起美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。该药在体外对革兰阳性和革兰阴性菌包括MRSA、VRE、产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌以及不动杆菌属等均具有良好抗菌活性，但2010年FDA警示替加环素治疗可引起死亡风险增加，尤其是呼吸机相关性肺炎，并且目前尚无有关泛耐药细菌感染治疗研究结果。新近报道磷霉素对多种耐药或泛耐药肺炎克雷伯菌的体外敏感度为92.8%，高于替加环素以及多黏菌素的92.1%和73.0%[7]，但磷霉素抗菌活性不强，常需要联合用药，并且缺乏大样本体内研究数据。因此，基于上述原因，针对泛耐药肺炎克雷伯菌患者，目前国内基本处于无药可用的状态，如何治疗泛耐药菌感染患者成为临床的一大难题。

本案例在面对患者体温再次升高，分泌液培养到泛耐药肺炎克雷伯菌的情况下，临床药师与临床医生综合各种因素分析讨论后，决定停用所有抗菌药，将治疗的重心转移到清创引流、免疫支持上，具体为每日2次对左大腿、臀部以碘伏纱布消毒换药，加强与外科的联系，必要时行左侧大腿、臀部清创+VSD；同时给予丙种球蛋白20 g，ivgtt，qd，胸腺肽α11.6mg，sc，Biw等加强免疫支持治疗。在16天无抗菌药的治疗过程中，患者虽然仍多次发生高热，并仍然培养到泛耐药肺炎克雷伯菌，但经过4次左侧大腿、臀部清创+VSD以及其他的支持治疗后，患者高热及局部感染终被控制，成功转院进行植皮治疗。

4.3 药师建议

本案例提醒广大医务工作者，抗感染治疗为一个综合治疗过程，包括抗菌药的使用、感染部位的处理、免疫增强及营养支持等过程。在面对泛耐药菌感染时，许多医务工作者往往将治疗重心放在寻找一种敏感的抗菌药上，而忽视了抗感染治疗的其他步骤，而实际上在整个抗感染治疗过程中，抗菌药的应用对患者的预后仅占很小的一部分，本案例患者左大腿、臀部软组织感染严重，在停用所有抗菌药后将治疗的重心转向清创引流后仍被成功救治，说明在面对泛耐药菌感染时，“以静制动”的无抗菌药治疗不失为一种可以尝试的治疗方案。

[1] 卓超，苏丹虹，倪语星，等.2009年中国CHINET大肠埃希菌和克雷伯菌属细菌耐药性监测 [J].中国感染与化疗杂志，2010，10（6）：430-435.

[2] 汪复，朱德妹，胡付品，等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2010，10(5)：325-331.

[3] 杨慧，向平超，郭伟安，等.RICU多重耐药菌的耐药及危险因素分析[J].中国呼吸与危重监护杂志，2010，9（1）：19-21.

[4] 汪复.如何应对“超级细菌”的挑战[J].中国感染与化疗杂志2010，10（6）：401-402.

[5] Zhang R,Yang L,Cai JC,et al.High level carbapenem resistance in a Citrobacter freundii clinical isolate is due to a combination of KPC2 production and decreased porin expression[J].JMed M icrobiol,2008,57(Pt3):332-337.

[6] Elemam A,Rahim ian J,MandellW.Infection w ith panresistant Klebsiella pneumoniae：a report of 2 cases and a brief review of the literature[J].Clin Infent Dis,2009,49(2):271-274.

[7] Falagas ME,Maraki S,Karageorgopoulos DE,et al.Antimicrobial susceptibility ofmultidrug-resistant(MDR)and extensively drug-resistant(XDR)Enterobacteriaceae isolates to fosfomycin [J].Int JAntimicrob Agents,2010,35(3):240-243.