载药磁性纳米微粒靶向治疗恶性肿瘤的研究与临床应用﹡

朱蓝玉 雍娴婷 迟 庆 闫建义 于增国

大连大学医学院，辽宁大连 116622

传统治疗恶性肿瘤的化疗药物具有在体内呈全身性分布、选择性差、毒副作用大等诸多缺陷，所以在杀灭恶性肿瘤细胞的同时也不可避免地损伤正常细胞，产生极为严重的毒副作用，常常导致治疗的失败[1-2]。因此，过去的十余年间人们在不断地探索恶性肿瘤的治疗过程中，曾试图通过改变药物在体内的分布，减少毒副作用，进而提高治疗效果，这一具有创新性治疗恶性肿瘤的研究思路，随着纳米材料和纳米技术的发展而成为可能。一种将载药磁性纳米微粒用作抗肿瘤治疗，使药物能够在体内定点释放，从而达到靶向给药治疗的新技术应运而生[3-5]，并越来越受到国内外医药学界的高度重视，与其相关的研究也取得了很大进展，为攻克肿瘤带来了全新的希望。现就载药磁性纳米微粒的研究及其靶向治疗恶性肿瘤应用情况进行综述。

1 磁性纳米微粒及其主要特性

根据近年来的研究表明，磁性纳米微粒大致有以下几个方面的主要特性。

1.1 微粒性

磁性纳米微粒是一种粒径为纳米量级的磁性固体颗粒，其粒径大小一般在10～100 nm之间，通常所用的磁性微粒有Fe3O4磁粉、纯铁粉、磁铁矿等[6]。研究表明，适当粒径的磁性纳米微粒有助于靶向作用充分发挥，其靶向性与粒径的大小有关[4]。当进入体内的磁性纳米微粒粒径＜10 nm时，易大量外渗或从肾脏排泄而被迅速清除；粒径＞200 nm时，会被脾脏扣留或被网状内皮系统（RES）中的巨噬细胞所吞噬；而粒径在10～100 nm之间的磁性纳米微粒则具有粒径小，磁响应好，在体内不聚集，不堵塞微血管造成栓塞，又可逃避网状内皮系统的吞噬，且能够穿透毛细血管，保证了其在特定靶向组织中能有效而均匀分布。并且，也是静脉注射理想的磁性纳米微粒，并拥有最长的血液循环时间[7-8]。

1.2 磁控性

将磁性纳米微粒均匀分散在基载液中便可形成一种稳定的胶状液体，该液具有固体磁性材料的磁性和液体流动性，可随血液循环而流动，其流动性方向可以由外磁场定向定位[9]。实验研究证实，应用磁性靶向过程是血管内血流对微粒产生的力和磁铁产生磁力的竞争过程，当磁力大于毛细血管的线性血流速率（0.05 cm/s）时，磁性载体则被截留在靶部位。而当血流速率为（0.05～0.1 cm/s）时，在0.8T（8000GS）的外磁场作用下，就足以使含有质量分数20%（g/g）的磁性载体全部滞留[4,10]。因此，利用其磁控性，即可达到局部靶向定位控制作用[11]。

1.3 低或无毒性

磁性纳米微粒可生物降解，许多研究证明[12-13]，超顺磁铁氧体或超细铁粒子在动物体内是无毒的。文明等[14]通过自制纳米级超顺磁性氧化铁（SPIO）对小鼠急性中毒作用进行实验观察，证明给药后小鼠各脏器（肝、脾、肾、心、肺、骨髓）细胞均无水肿、变性、坏死等改变以及铁颗粒沉着情况，说明磁性纳米微粒属于实际无毒级别的化合物，适合临床应用。

1.4 生物相容性

若将磁性纳米微粒其表面涂覆各种天然或有机合成的大分子材料，便可使其具有更好的生物相容性，成为无免疫原性、无抗原性、能够抵抗血浆蛋白质的调理作用、易于生物降解以及良好的胶体稳定性等特点[8]，这对于保证其在体内具有良好的化学稳定性和较高的生物安全性是十分重要。

1.5 载药量和包封率

已证实磁性纳米微粒具有较高的载药量和包封率，能在保证疗效的前提下减少给药剂量，并能提高药物在体内外的稳定性和生物利用度[4]。

鉴于磁性纳米微粒所具备上述各种独特的性质以及与生物医学相关功能，因此，在肿瘤治疗学领域的靶向给药方面表现出独特的优越性。

2 载药磁性纳米微粒与靶向性给药的研究

载药磁性纳米微粒是将药物、生物活性物质或治疗放射性核素等包裹于磁性纳米微粒内或吸附、连接于磁性纳米微粒表面，再溶解于材料基质中而构成，其大小为纳米级[15]。当这种载药磁性纳米微粒在外加磁场作用下富集于病变部位时，微粒与药物同时外渗，即离开血管进入到病变组织中，药物则以受控的方式从磁性纳米微粒载体中释放，然后在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平上发挥药效作用。早在20世纪60年代，就已有靶向磁性药物制剂的概念，但由于当时只能研制一些微米级的磁性药剂，其应用受到很大限制[16]。近年来，随着纳米材料和纳米技术的发展，国内外医用纳米材料领域研究的目光投向磁性纳米微粒，由于其粒径微性，具有磁可控性、生物相容性、无毒性和良好的载药性等，使其在靶向给药中的应用成为可能。有实验表明，在外磁场控制时，体外培养法磁场中心区瘤细胞全部脱落，而对原代细胞影响不大；体内实验证明磁场控制组瘤细胞内有铁磁粒子，组织间隙、细胞间质可见铁磁粒子屏障，限制了癌细胞扩展，而对正常组织无影响或影响较小[11]。

Widder等[12]通过大鼠尾部模型详细地研究了磁性纳米微粒的靶向性，实验将鼠尾分成4部分，从尾尖起分别为T1、T2、T3、T4，以T3区作为靶段外加磁场，从T4段尾动脉注射阿霉素磁球，外磁场作用30 min后处死大鼠并分别测靶区及其他器官的阿霉素含量，结果发现50%的磁性微球聚集在靶区（T3）内。Lübbe等[17]使用包被磁性颗粒的脱水葡聚糖末端上带负电的磷酸基团与阿霉素上带正电的氨基糖基结合，经静脉注入动物体内，并在肿瘤部位皮肤提供1个0.8 T的恒定磁场，将载药DMN定位于靶部位，并且动物对结合和未结合阿霉素微粒都表现出较好的耐受性。在结肠癌、肾癌动物模型中，在外加磁场的作用下能将药物定位于肿瘤部位，肿瘤完全受抑。Goodwin等[18]通过猪的肝癌模型研究阿霉素磁性微球动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度呈正比，阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。贾艳辉[19]采用两种不同粒径的载阿霉素磁性纳米颗粒，证明了载阿霉素磁性纳米颗粒可选择性地大量进入肿瘤细胞，并进入细胞核内，却很少进入正常人胚肺细胞。何强芳等[20]通过对磁性氟尿嘧啶壳聚糖微球体外释药性能的研究，表明氟尿嘧啶的缓释作用明显，通过药物释放曲线可以看出，在药物释放初期没有出现“暴释”现象。这种缓慢释放药物的特点，相当于加长了药物的作用时间，从而可有效地提高了治疗效果。由此可见，载药磁性纳米微粒是治疗肿瘤的理想剂型，在定向给药方面具有诸多优越特性，是适于临床运用的一种有效靶向治疗手段[21]。

3 载药磁性纳米微粒在肿瘤治疗学领域中的应用

1996年德国Cecilien医院Lübbe等[22]首次将磁性靶向治疗用于临床试验，试验采用表面载有阿霉素的磁性微粒对14位实体瘤患者进行治疗，发现患者对磁性靶向药物的耐受性很好，药物在几小时之内都得到了释放，并取得了较好的疗效。美国FeRx公司将阿霉素掺入碳铁复合物微粒对32例肝癌患者进行治疗，成功的完成了Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，显示出碳铁复合物微粒具有较好的靶向性、无明显毒性。并通过对肝动脉内微粒的剂量试验，确定了该方法的安全性、耐药性、药物动力学及最大药物剂量等因素。目前，已在全球范围内启动了治疗肝细胞癌的Ⅲ期临床试验[23]。

国内近年来在磁性纳米微粒靶向治疗肿瘤方面，也相继开展了一些临床研究工作。王平康等[24]应用自制含有抗癌药物磁性载体胶液对手术无法切除的进展期食管癌、口腔癌、舌癌、直肠癌等进行局部注射治疗，结果完全缓解率22.4%、部分缓解率67.2%，总有效率为89.7%，无效10.3%，所有患者均未出现明显的毒副作用，表明磁性载体导向疗法具有高效、安全、低毒、简便等优点，是治疗恶性肿瘤较为可行的新途径。李艳等[25]亦以84例消化道恶性肿瘤患者为研究对象，通过在胃镜直视下病灶局部注射阿霉素磁性蛋白微粒（ADMMAM），注射后立即在体表相应部位加4 000高斯双极磁场作用30 min，每周注射1次，6次为1个疗程，经过1～2个疗程的治疗，随访观察24个月，其总有效率达80.95%。临床试验研究结果表明，本疗法磁性微粒滞留局部时间长，药物浓度高、用量少，减少抗癌药物的全身分布，较好的解决了药物选择性差的问题，且对肿块型瘤肿疗效好。陶凯雄等[26]采用自制的阿霉素磁性蛋白微球联合外磁场靶向疗法，对动物体内的药代动力学特点以及55例进展期胃癌的辅助化疗作用进行了研究，结果表明，靶向给药2 h后动物体内靶区组织药物浓度即达峰值，并长时间维持在高水平；阿霉素磁性蛋白微球在人类不同pH值胃液中能保持稳定性；该靶向疗法可改善患者症状，提高肿瘤切除率及术后增生率，作为进展期胃癌患者术前辅助化疗具有一定的临床应用价值。

4 问题与展望

显然，载药磁性纳米微粒靶向给药治疗肿瘤是在常规化疗方法基础之上又一最具前景研究思路的化疗治疗手段，并以其增加药物对靶细胞的指向性、药理活性的专一性，降低对正常细胞的毒性和治疗安全性等诸多优越特性倍受国内外学术界的关注，必将为恶性肿瘤的治疗提供一个可靠而有希望的新策略。但将载药磁性纳米微粒应用于肿瘤的治疗还有待于更多的研究，有关不同部位肿瘤外磁场强度的定位与标准化，载药磁性纳米微粒在人体内的药代动力学，以及磁性纳米微粒在体内积累所应有的安全剂量等问题均需再做进一步深入研究。随着高分子材料学、电磁学、医学、药学、生物工程学的进一步发展，必将加速推动对磁性纳米材料的基础研究和在生物医学领域应用研究工作，使之进入一个崭新的发展阶段并成为最有效的抗肿瘤靶向治疗方法而应用于临床。

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