抗癫痫药物鼻腔给药治疗癫痫发作研究进展

王东兴 陈述花

1.北京军区总医院263临床部药械科，北京 101149； 2.首都医科大学第十一临床学院北京三博脑科医院神经内科，北京 100093

癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。2005年国际抗癫痫联盟（ILAE）对癫痫的定义做了修订，其推荐的定义为：癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部持久性改变，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的症状。癫痫发作是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象，是常见的神经科急症之一，起病突然，经常造成意外伤害甚至威胁患者生命，因此需要进行迅速、准确、有效的急救处理。癫痫持续状态是一种以反复或持续的癫痫发作为特征的病理状况，癫痫持续状态若不及时得到控制，惊厥持续时间越长，产生不可逆脑损伤的可能性越大，重者危及生命。故癫痫持续状态需要及时、有效的予以处理，采取强有力的治疗措施，尽早使抽搐停止并控制其并发症，治疗越早越容易控制。在1～2 h内及时控制发作，则预后较好。

鼻腔给药作为以全身疾病为治疗目的的给药途径，在中国传统医学中已具有悠久的历史，现代医学研究鼻腔作为全身疾病的给药途径的历史也已有几十年。现代医学研究表明鼻腔给药具有相对生物利用度高、吸收迅速、起效快、使用方便等特点，而且药物可以绕过血脑屏障、具有一定的脑靶向性，已成为近年来药学领域内新给药途径和新剂型研究的热点之一。鼻腔给药吸收迅速、起效快、使用方便等特点使得该给药途径适合于急救、自救，而其具有的可以绕过血脑屏障、具有一定的脑靶向性特点可以使得一些大分子肽类药物通过鼻腔嗅神经通道直接到达脑部。近年来抗癫痫药物通过鼻腔给药治疗癫痫发作已经成为癫痫发作患者急救、自救的一种新的给药途径，笔者就抗癫痫药物鼻腔给药治疗癫痫发作的研究进展进行综述。

1 与鼻腔给药相关的鼻腔解剖与生理

人的鼻腔长度约12～15 cm，容积约15 mL，鼻黏膜的总表面积约为150 cm2，一般认为鼻腔黏液的平均pH 值为5.5～6.5。鼻黏膜上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻黏膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径[1]。

在解剖学上，鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过血脑屏障的直接通路，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，它们集合成一些神经束，向上穿行在黏膜下层交叉成丝状，最终形成约20条神经束，称嗅丝。嗅丝排列成内外两组穿过筛骨筛板的筛孔，入颅前窝，穿硬脑膜、蛛网膜和软脑膜，终止于嗅球。嗅丝穿经脑膜时，被3层脑膜包绕形成管状鞘，鞘与嗅丝向下延续于鼻腔，硬脑膜延续至鼻腔的骨膜，蛛网膜和软脑膜移行为神经膜。蛛网膜下腔沿神经周围间隙延续至鼻腔，与鼻腔黏膜的组织间隙相通。

鼻腔给药后药物分子可以通过嗅部黏膜沿着包绕在嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液（cerebral spinal fluid，CSF）或脑部，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥治疗作用[2]。

2 抗癫痫药物鼻腔给药的药物动力学研究

2.1 卡马西平

卡马西平是一种常用的、传统的治疗癫痫，特别是部分性癫痫的抗癫痫药物，Barakat NS等[3]应用卡马西平在大鼠的药物试验中发现：经鼻腔给药后脑部卡马西平药物浓度显著高于静脉注射给药和口服给药，推测存在着一条从鼻腔到脑部的直接通道，这一通道为癫痫发作等紧急情况下快速向脑部和中枢神经系统提供高浓度药物提供了新给药途径。

2.2 氯硝西泮

Vyas TK等[4]制备了氯硝西泮微乳，以大鼠和家兔为实验对象，对其脑靶向性进行了初步研究，证明氯硝西泮微乳可快速递送入脑部，有望用于治疗癫痫持续状态。

2.3 苯巴比妥

Czapp M等[5]分别以微透析的方法和脑组织匀浆的方法比较苯巴比妥大鼠鼻腔给药和静脉注射给药脑脊液和脑组织匀浆的药物浓度，结果显示苯巴比妥鼻腔给药后脑脊液和脑组织匀浆中的药物浓度均高于静脉注射给药，具有明显的脑靶向性，提示该途径有可能成为苯巴比妥治疗癫痫的给药新途径。

2.4 劳拉西泮

Yao J等[6]制备了劳拉西泮微乳，试验对象选用家兔，将鼻腔给药与肌肉注射给药相比，发现鼻腔给药具有更大的药时曲线下面积、更长的半衰期和更高的生物利用度。

2.5 地西泮

Kaur P等[7]研究地西泮微乳鼻腔给药在大鼠和家兔的体内药物动力学过程以及脑部药物摄取情况，发现鼻腔给药后地西泮能够迅速吸收进入血液循环系统和脑组织，而药物动力学参数与静脉注射给药没有明显差异。Musulin SE等[8]研究地西泮鼻腔给药在狗体内的药物动力学过程，证明给药后5 min内可达＞300 ng/mL的血药浓度，鼻腔给药的生物利用度约40%左右，大于狗的直肠给药的文献报道。Ivaturi VD等[9]研究地西泮在健康人体鼻腔给药后的药物动力学过程和鼻腔给药的耐受性，结果显示地西泮鼻腔给药后在28.8 min达到最大血药浓度，同时伴有短暂的鼻腔不适感。随之Ivaturi VD等[10]又进一步研究了地西泮鼻腔给药在健康志愿者的生物利用度和耐受性，5 mg和10 mg给药剂量组的Tmax分别为20 min和30 min，两个剂量组的生物利用度均为75%，但不足之处仍然是处方对鼻腔有一定的刺激性。

2.6 咪达唑仑

Ivaturi VD等[9]研究咪达唑仑在健康人体鼻腔给药后的药物动力学过程和鼻腔给药的耐受性，结果显示咪达唑仑鼻腔给药后在21.6 min达到最大血药浓度，同时伴有短暂的鼻腔不适感。

Wermeling DP等[11]研究咪达唑仑的一种新处方鼻腔给药后在健康志愿者的药物动力学过程，Tmax为10 min，生物利用度约72.5%，有鼻腔刺激、流泪、异味等不适。Dale O等[12]进行了类似的研究，得到基本相似的结果，咪达唑仑鼻腔给药的Tmax为15 min，生物利用度约68%～71%。Mccormick AS等[13]比较鼻腔喷雾和鼻腔滴入给药两种不同的鼻腔给药方式对咪达唑仑鼻腔给药后健康志愿者体内的药物动力学过程，结果表明鼻腔喷雾给药的生物利用度远低于鼻腔滴入给药（1︰2.9），建议鼻腔喷雾给药时应加大给药剂量。Wermeling DP等[14]还研究了咪达唑仑健康志愿者鼻腔给药后的药物动力学和药效动力学过程，研究表明咪达唑仑健康志愿者鼻腔给药后的Tmax为10 min，生物利用度约60%，给药后的药效动力学和药物动力学过程相一致。

3 抗癫痫药物鼻腔给药的药效学研究

3.1 苯巴比妥

Czapp M等[5]研究苯巴比妥鼻腔给药对于杏仁核点燃大鼠模型的抗惊厥效果，与静脉注射给药相比，苯巴比妥鼻腔给药能降低杏仁核点燃大鼠癫痫发作的严重程度、缩短发作持续时间，从药效学角度证实了苯巴比妥鼻腔给药用于抗癫痫治疗的可行性。

3.2 咪达唑仑

Gilat E等[15-16]先后研究了咪达唑仑鼻腔给药对抗神经性毒剂沙林诱导的豚鼠和大鼠癫痫发作，结果表明鼻腔给与咪达唑仑能迅速有效地终止发作，防止脑损伤和行为缺陷。McDonough JH等[17]研究了咪达唑仑鼻腔给药对抗神经性毒剂梭曼诱导的豚鼠癫痫发作，并与肌肉注射、皮下注射给药进行了比较，结果显示咪达唑仑鼻腔给药能迅速有效的控制梭曼诱导的豚鼠癫痫发作，效果与肌肉注射相同，优于皮下注射给药。近年来也有研究者进行了健康志愿者咪达唑仑鼻腔给药的药效学研究[11，13-14]，这些研究从咪达唑仑鼻腔给药后的抗癫痫疗效方面，更加直观地证明了这一给药途径在治疗上的有效性，同时也印证了咪达唑仑鼻腔给药的体内药物动力学过程。

3.3 生化药物

生化药物一般分子量较大，难以透过血脑屏障，限制了一些具有中枢神经系统作用的生化药物的临床应用，而鼻腔给药具有绕过血脑屏障的特点，这一给药途径为这类药物治疗中枢神经系统疾病带来了希望。

近年来，一些研究者通过鼻腔给药途径，应用生物大分子药物治疗癫痫发作取得一定进展。Veronesi MC等[18]采用促甲状腺素释放激素类似物鼻腔给药治疗杏仁核点燃所致大鼠癫痫发作，取得很好效果，进而推测该方法可能用于颞叶癫痫或其它癫痫。

Kubek MJ等[19]把内源性神经肽促甲状腺激素释放激素包埋于可生物降解的纳米粒中，然后通过鼻腔给药治疗杏仁核点燃所致大鼠癫痫发作。同样，Zhao等[20]研究了重组人红细胞生成素大鼠鼻腔给药，考察低剂量重组人红细胞生成素鼻腔给药对惊厥大鼠的作用，与腹腔注射给药进行比较，记录给药对戊四唑、最大电击休克及电灼烧杏仁体引起的惊厥大鼠的行为和脑电图变化的影响。结果表明低剂量重组人红细胞生成素鼻腔给药能延长大鼠惊厥的潜伏期，降低惊厥等级、持续时间及痉挛事件的数量。李丹等[21]采用胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）与促红细胞生成素（EPO）同时大鼠鼻腔给药对癫痫大鼠神经元的抗凋亡作用，结果IGF-Ⅰ、EPO各自单独使用与生理盐水组比较，均可更大的降低神经元凋亡率，而IGF-Ⅰ、EPO二者合用组则优于二者单用组。

3.4 中药

王瑞等[22]观察闲庭喷鼻粉剂对青霉素致痫模型大鼠的作用效果，探讨经鼻给药法治疗癫痫的可行性。结果与模型组相比，闲庭喷鼻粉剂治疗组大鼠癫痫发作的潜伏期明显延长，癫痫发作程度明显降低。闲庭喷鼻粉剂对青霉素致痫模型大鼠有显著的治疗作用，提示中药抗癫痫药物通过经鼻给药的方式治疗癫痫是可行的。

4 抗癫痫药物鼻腔给药治疗癫痫的临床应用

4.1 咪达唑仑

上世纪90年代中期O'Regan ME等[23]研究咪达唑仑鼻腔给药用于儿童癫痫发作的治疗，19名儿童中有14名儿童的癫痫发作被成功控制，这是抗癫痫药物鼻腔给药在临床上用于癫痫发作的最早报道。

随后的十余年中咪达唑仑鼻腔给药治疗癫痫发作的临床报道从未间断，咪达唑仑成为抗癫痫药物鼻腔给药治疗癫痫发作的最热门药物。最近几年的报道中[24-31]，用于儿童癫痫治疗的居多[25-26，28，30]，有的是用于癫痫发作，有的是用于癫痫持续状态，所有报道无一例外地显示出咪达唑仑鼻腔给药用于癫痫发作或癫痫持续状态起效快、给药方法简便、疗效令人满意等优点。与地西泮直肠给药相比，咪达唑仑鼻腔给药更加经济和易于被患者、家属、护理人员接受[31]，是静脉注射给药途径建立之前的最佳给药途径。

4.2 劳拉西泮

除了咪达唑仑之外，劳拉西泮鼻腔给药用于癫痫近几年在临床上开始受到重视[32-33]。Ahmad S 等[32]研究劳拉西泮鼻腔给药用于非洲儿童癫痫发作，与当地通常应用的三聚乙醛肌肉注射治疗癫痫发作进行了比较，结果表明该方法有效、安全、损伤性小，更适合于在医院以外应用。Arya R等[33]对劳拉西泮鼻腔给药和静脉注射给药用于儿童癫痫进行了比较，给药10 min内惊厥缓解率分别为83.1%和80.0%，两者差异无统计学意义。虽然鼻腔给药在疗效上并不显著优于静脉给药，但给药方便、无损伤性是其优点，适合于无法建立静脉给药通道的情况下使用。

5 存在问题与展望

抗癫痫药物种类繁多，但以鼻腔给药途径进行研究的药物种类并不多，这不仅与药物的药理作用有关，还与药物的理化性质密切相关，药物的理化性质决定了它能否做成适合鼻腔给药的剂型。

在临床上应用报道最多的是咪达唑仑鼻腔给药，其次是劳拉西泮，主要是因为这两种抗癫痫药均有注射剂型上市，容易以液体剂型进行鼻腔给药。而许多抗癫痫药物由于水溶性差，不仅没有注射剂上市，也不易做成适合鼻腔给药的液体剂型，限制了它们在鼻腔给药中的应用。可喜的是，通过药剂学的手段，例如环糊精包合技术、微乳技术等，能够解决难溶性药物的溶解度问题，这将极大促进抗癫痫药物鼻腔给药的研究。另外，鼻腔给药和纳米制剂技术的应用，也使得许多原本无法到达脑部的生物药物可以绕过血脑屏障直接递送入脑，为生物药物用于抗癫痫治疗提供了新的给药途径。

总之，抗癫痫药物鼻腔给药治疗癫痫发作已经逐渐走向临床应用，其给药方便、起效快、适合用于急救、自救的特点，决定了这一治疗途径将越来越受到重视。

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