当前2型糖尿病用药大PK

查尔斯

简介

在美国，2型糖尿病是一个愈发严峻的问题，为改进患者的血糖控制已经出现了新的治疗方案。然而，与原有疗法的疗效和安全性相比，该如何使用这些新的治疗举措？最近由医疗保健研究和质量署（AHRQ）资助的调查应该有助于临床医生在2型糖尿病处方用药上做出更明智的选择。

背景

在美国，糖尿病已被视为一种流行病，约有8%的美国人患有此病，而且多达四分之一的患者仍未被确诊。在过去的20年间，糖尿病患病率翻了一番，按这样的趋势下去，现在出生的三个孩子中有一个将患有此病。根据黑人、西班牙人糖尿病的患病率，少数种族面临着更大的威胁，例如，美国印第安妇女的患病率约为白人妇女的2～4倍。

2型糖尿病基本治疗是饮食和运动，对实现血糖控制目标有很大的影响。在11项实验分析中，研究人员发现低GI饮食可使A1C数值下降0.5%。低GI饮食不仅能减少高血糖的发生，而且还可以预防低血糖。

另一个系统回顾和荟萃分析集中在结构性运动训练对2型糖尿病人群代谢的影响。运动可使A1C均值下降0.67%，有氧运动、力量训练以及两种运动结合对血糖控制有类似的效果。运动降低A1C水平存在剂量效应，仅给予病人体力活动建议未能改变A1C指标。另一个回顾研究还发现，运动可以降低血清甘油三酯水平和增加瘦体重。

尽管如此，大多数2型糖尿病患者单纯依靠饮食和运动并不能实现A1C达标。医生在制定糖尿病治疗方案时面临着困难的选择，尤其是近五年来治疗药物的数量在不断增加。鉴于此，由医疗保健研究和质量署资助的这项调查在糖尿病非胰岛素治疗的疗效以及安全性方面提供了重要信息。

现有研究

研究者检索了2010年4月以前发表在主要医学数据库的文章。所有研究侧重于年龄18岁以上的非妊娠成人。研究对象不包括α-糖苷酶抑制剂，由于其疗效欠佳和胃肠道副作用发生率较高。此外，考来维仑（colesevelam）因为进入市场时间较短也没有被研究。

研究期限少于3个月或者患者少于40例的从分析中排除。除了血糖控制，作者还关注于各类降糖药的其他临床终点，并对不良反应进行了全面评估。

文献检索获得了140例随机对照试验和26例观察试验，其中大多数在欧洲和美国进行。仅有25例试验的糖尿病治疗时间在两年或两年以上，95篇论文得到了制药公司的支持，且大多数试验排除了老年人。此外，纳入研究的参与者并没有反映成人糖尿病在美国的种族和民族差异。

不幸地是，比较不同药物重要临床终点的数据很少。某些研究显示，服用二甲双胍的全因死亡率和心血管死亡率低于磺脲类。一项纳入4,447患者的临床试验，将心血管事件作为主要终点，对不同口服降糖药进行了比较。罗格列酮联合二甲双胍或一种磺脲类药物的心血管死亡、心梗或中风的发生风险不低于二甲双胍联合一种磺脲类药物。罗格列酮治疗引起的因心衰而住院或死亡的事件更为常见。

在2项试验中，吡格列酮降低尿蛋白肌酐比值的幅度超过二甲双胍。但是，目前还没有评估糖尿病药物对神经病变或视网膜病变疗效区别的高质量研究。

大多数试验都是基于控糖效果对不同药物进行比较。一般来讲，所有形式的单一治疗均能使A1C指标下降约1%。对这个指标而言，二甲双胍比DDP-4抑制剂疗效更佳。

一项纳入4,360名患者的研究，平均随访四年，发现罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单一治疗的失效率分别是15%、21%、34%。同罗格列酮相比，二甲双胍的心血管风险更小。

相比于单一疗法，联合治疗大约可使A1C再降低1%。一般单就血糖控制而言，无法说某一种联合用药优于另一种联合。目前有较弱的证据显示，二甲双胍联合GLP-1类似物降低A1C水平超过二甲双胍联合DDP-4抑制剂的幅度。

由于缺少降糖药物对主要临床事件疗效的数据以及不同降糖药降低A1C的效果类似，这些药物的副作用变得尤为重要。在该回顾中，磺脲类可以增加体重，其程度不同于噻唑烷二酮类。GLP-1类似物可降低体重，在二甲双胍基础上加用DPP-4抑制剂对体重没有显著影响。

二甲双胍可小幅降低LDL-C和TG水平，轻度增加HDL-C水平。相反，噻唑烷二酮类可以增加LDL-C水平，不过吡格列酮可能也会提高HDL-C水平。

就安全性而言，单用磺脲类发生低血糖的风险比单用甲双胍类增加了四倍。当磺脲类药物与双胍类合用时，前者导致低血糖的风险进一步增加。同二甲双胍相比，噻唑烷二酮类更易引起骨折，特别是四肢。

在随机对照实验的pooled分析中，与二甲双胍和磺脲类相比，噻唑烷二酮类药物没有明显地加大心衰的风险。但是，所有研究的一个总趋势显示噻唑烷二酮类药物导致心衰的风险性更高。二甲双胍的胃肠道副反应非常常见，其总体发生率约达30%。

讨论

目前的调查具有一定的局限性。如上所述，这些结果可能并不适用于老年人或者少数种族。大多数患者接受糖尿病治疗需要数年时间，某些因素在目前的试验中并没有被反映出来。最后，与积极治疗糖尿病相比，当前的试验仅限于临床研究。纳入安慰剂对照试验可能使统计结果趋向或背离显著性，特别是关于治疗方案的安全性方面。

目前的研究表明，二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物。不论选择何种药物与二甲双胍联合，包括另一种口服药或是GLP-1类似物，A1C的降幅类似。

虽然磺脲类药物降低A1C的效果与其他药物类似，但医生应该慎用这类药物，尤其对患有冠脉疾病的患者。在一个近期纳入11,000患者的调查发现，与格列美脲比较，较老的磺脲类药物（如格列本脲和格列吡嗪）加重了这类患者的死亡风险。然而，该研究发现，在大规模研究队列中比较这些磺脲类药物，未见死亡风险增加。一项来自法国的研究也有类似发现。

由于出现了与低血糖相关的医疗风险规定，在某种程度上医生需要谨慎使用磺脲类药物。分析了强化血糖控制的大量前瞻性研究，研究人员发现，严重的低血糖增加了大血管事件和微血管事件发生风险以及心血管和总死亡率。但是，低血糖应归因于这些药物的副作用，还是仅仅应作为不良结局高风险的衰弱病人的一个表现，目前并不清楚。

糖尿病患者护理上的这些重要发现提出了一个更大的疑问：究竟什么是理想的治疗目标？虽然流行病学研究显示强化控制可以更好地改善微血管和大血管病变，但是，临床试验并不支持这一点。此外，由于强化组相比标准组的死亡率更高，，ACCORD试验被迫提前停止。

美国糖尿病协会、美国心脏病学会基金会和美国心脏协会做了一份值得尊敬的工作，他们分析了相互冲突的数据并为临床医师的日常实践提供了准则。对于大多数2型糖尿病患者，A1C指标低于7%足够了。并发症高危患者，包括老年人、已确诊糖尿病并发症或心血管疾病者、有严重低血糖病史者，将A1C目标定为低于7%应尤为慎重。年轻人和健康患者，A1C指标降低的幅度越大，糖尿病并发症风险性越小，特别是肾病。

结论

2型糖尿病的治疗并不是统一的，医生需要根据患者的个人情况来制定治疗计划。同过去相比，我们了解了更多关于糖尿病治疗的细节，这有利于为患者实现他们的血糖控制提供更多的选择。但是，在糖尿病的治疗上仍存在着很大的空白，特别是关于一些重要结局，如微血管病变、大血管疾病和死亡率。为此，我们还要做进一步的研究，以便在2型糖尿病的治疗上为患者和医生提供更好的建议。

临床小结

● 饮食治疗和体育锻炼能明显改善2型糖尿病患者的A1C水平，但是，A1C降幅不超过1%。

● 一些能够指导医生治疗2型糖尿病的基于预防糖尿病主要并发症和死亡的数据非常有限。

● 针对2型糖尿病的大多数单一治疗都有望使A1C下降约1%。

● 联合用药可使A1C值进一步降低1%。

● 二甲双胍是2型糖尿病治疗的首选药物，长效磺脲类药物应避免用于高风险患者。

● 一般来说，高风险患者的A1C目标定在＜7%，无伴发疾病的较年轻的患者可选择更低的A1C目标。