2010年修订版多发性硬化诊断标准解读

林一聪， 董会卿

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的诊断标准包括临床表现和辅助检查的证据，证明病灶具有时空多发性，以及除外其他诊断。自1983年Poser诊断标准［1］提出至今，随着影像技术的发展，人们对该病的全面深入研究，以及早期诊治的必要性，MS的诊断标准不断得到更新。2001年McDonald诊断标准［2］具有较大突破，将Poser诊断标准中对 MS的诊断由4类(临床确诊、实验室支持确诊、临床可能、实验室可能)简化为两类(确诊、可能)，并引入MRI检查结果，并提出原发进展型多发性硬化(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)的诊断标准。2005年修订版McDonald诊断标准［3］更加强调MRI病灶在时间多发性上的重要性，进一步阐释了脊髓病变在诊断中的意义，简化了PPMS的诊断。这一诊断标准在近年来已在世界范围内广泛应用。从MS诊断标准的发展过程来看，发展趋势是早期诊断，在不降低特异性的同时提高诊断的敏感性，明确诊断概念，简化诊断过程。

2010年5月在爱尔兰首都都柏林，多发性硬化诊断国际专家小组(简称“国际专家小组”)依据近年来有关MS诊断的研究和专家意见，讨论了进一步阐述时空多发性的必要性，以及拟将该标准应用于儿童人群、亚洲人群及拉丁美洲人群，第二次修订了McDonald诊断标准［4］(见表1)。

1 修订版解读

1.1 空间多发性的MRI诊断 在2005年修订版Mc-Donald诊断标准中，MRI描述的空间多发性包括以下任意3项:(1)1个钆强化病灶或9个长T2信号病灶;(2)至少1个幕下病灶;(3)至少1个近皮质病灶;(4)至少3个脑室旁病灶(1个脊髓病灶大致相当于1个大脑幕下病灶，1个增强的脊髓病灶相当于1个增强的大脑病灶，可以把脊髓病灶和大脑病灶相加)。该标准源自Barkhof和Tintoré的逻辑回归模型［5，6］，具备较好的敏感性和特异性，但是该标准没有区分其他疾病导致的病灶且影像诊断过程较复杂。

在2010年修订版中，将描述空间多发性简化为:在4个常见典型MS累及的CNS区域，即脑室旁、近皮质、幕下、脊髓，至少有2个区域存在至少1个长T2信号病灶，并提出对有脑干或脊髓综合征的患者，其责任病灶不在MS病灶数统计之列。该修订源于Swanton等的研究［7］。其对282例临床孤立综合征(clinically isolated syndromes，CIS)患者进行队列研究，评估了3种诊断标准(2001年版，2005年版，Swanton提出的诊断标准)在预测患者发展为MS的作用。在特异性方面，Swanton提出的诊断标准为87%，而2001年版为91%，2005年版为88%，在敏感性方面，Swanton提出的诊断标准为72%，而2001年版为47%，2005年版为60%。因此，国际专家小组认同Swanton提出的空间多发性的诊断标准，因其在基本保留特异性和增加敏感性的同时简化了MS的诊断过程。

1.2 时间多发性的MRI诊断 2005年修订版的McDonald诊断标准认为距首次发病至少30d后出现新的T2病灶可以证明时间多发性。2008年Tintoré在一项218例患者的研究中证明发病后30d内行MRI检查发现新的T2病灶较之30d后并不降低诊断的特异性［8］。为进一步方便临床应用，在2010年修订版中，不论随访MRI距离发病初MRI时间长短，只要有新的T2病灶和/或钆增强病灶都支持时间多发性。为进一步减少MRI扫描次数以得到尽早正确诊断目的，专家小组提出在基线MRI上若同时出现强化和非强化的病灶可以替代随访MRI证明时间多发性，但需要除外此强化病灶是其他病理原因造成的。这一结论基于先前的几项研究结果。1995年，有人对57例临床怀疑MS的患者进行MRI扫描，17例在扫描后诊断MS，单纯T2病灶对于诊断的特异性为65%，敏感性为88%，而强化病灶对于诊断的特异性为80%而敏感性降为59%，提示强化病灶对于早期诊断有较高特异性［9］。2009年的一项研究显示，典型CIS患者的一次MRI结果同时具有无症状的强化病灶和无强化病灶对于早期临床诊断MS(CDMS)具有高度特异性，尤其在发病后3个月内［10］。

这样一次MRI扫描提示MS典型病灶区域既有强化病灶又有非强化病灶同时证明了时空多发性，使得一些CIS的患者一次MRI扫描即可诊断为MS，大大简化了诊断过程，且保证了一定的特异性。否则，仍需要一次新的临床发作或者随访的影像证据发现新的强化或者T2病灶，来证实时间多发性，但在新的修订标准中这次随访MRI不再有30d的限制。

1.3 原发进展型MS的诊断 2001年McDonald诊断标准首次对PPMS的诊断单独进行了描述以区别于常见的复发缓解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)的诊断。2005年进一步修订了PPMS的诊断标准:疾病进展1年，并且以下3项满足2项:头部MRI阳性结果(9个T2病灶或者≥4个T2伴有阳性VEP);脊髓MRI阳性结果(≥2个T2病灶);或者阳性CSF。这一诊断标准反映了脊髓MRI和CSF检查在PPMS诊断中的重要性。国际专家小组建议仍保留脊髓病灶多发性和CSF阳性的要求，而颅内多发性的诊断则采用新的标准以达到简化:在≥1个MS典型病灶区域(脑室旁、近皮质、幕下)≥1个T2病灶。

是否可以建立一种既能够应用于常见的RRMS又同时可应用于PPMS这一特殊类型的诊断标准可能是未来发展的方向。2009年 Montalban等［11］在PPMS患者中采用2001年版和2005年版的RRMS诊断标准和PPMS诊断标准进行比较发现，单纯采用2005年版RRMS诊断标准则准确率为73.8%;采用2001年版 PPMS诊断标准则准确性增加到85.8%;采用2005年版 PPMS诊断标准则准确性增加到91%，若仅以出现寡克隆区带和两处病灶为诊断标准则准确性为89%。这项研究提示单纯应用RRMS的诊断标准取代PPMS的诊断并非没有可能，但是有待更多的研究以提高其敏感性和特异性，另一方面也再次证明了CSF阳性结果对于诊断PPMS的重要意义。

1.4 2010年修订版诊断标准的人群适用性 McDonald诊断标准的最初来自成年高加索欧洲人群和北美人群，能否应用于其他人群，特别是儿童、亚洲人群、拉丁美洲人群是未来研究的另一方向。

1.4.1 儿童MS 约80%的儿童患者和几乎全部青少年患者会出现典型成人患者的CIS表现，具有数量相当甚至更多的T2病灶［12～14］，容易满足4个MS典型病灶区域中出现2个病灶的要求，因此国际专家小组认为2010修订版对于空间多发性的MRI诊断标准对于儿童MS的诊断同样有意义。

15%～20%的儿童MS患者常常表现为脑病和多灶的神经功能缺损，很难与急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)鉴别，而这些患者年龄大多小于11岁。对于首次发作表现类似于ADEM的儿童MS，目前国际上的共识是需要≥2次非 ADEM样的发作，或者1次非ADEM样发作并伴有增加的无临床症状病灶来诊断［15］。此外，首次发作类似ADEM的儿童MS患者常常缺少弥漫病灶，且较ADEM单向病程的患者更易出现≥1个的非强化T1低信号病灶，以及≥2个的脑室旁T2病灶［16］，可助鉴别。由于具有单向ADEM病程的儿童患者MRI扫描容易发现多发的强化病灶位于近皮质白质、幕下、脊髓等典型MS部位，因此将修订版MRI空间多发性诊断标准应用于首次MRI扫描的患者可能并不合理，还需要临床随访及MRI观察才能诊断MS。

1.4.2 亚洲及拉丁美洲人群MS 2001年版McDonald诊断标准自提出以来，已在世界范围内广泛应用，这也包括了亚洲和拉丁美洲人群，但严格来讲，McDonald诊断标准来自高加索人群，能否应用在其他人群仍需探讨。

越来越多的临床资料和研究显示，亚洲人群的中枢神经系统脱髓鞘存在一种特殊类型，即视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，该临床类型在亚洲人群相对较西方人群多见。MS与NMO的关系并不明确，但因预后不同，二者鉴别意义重大。目前普遍采用Wingerchuk诊断标准［17］对NMO进行确诊，即要求存在视神经炎，急性脊髓炎，并且至少满足以下2项(至少3个椎体节段长度的脊髓连续性病灶，起病时的MRI不支持MS，NMO-IgG血清阳性)。尽管如此，有时二者还是很难鉴别，尤其是对于表现为NMO疾病谱(NMO spectrum)的患者。NMO疾病谱是包括反复发作的脊髓炎和视神经炎、存在有症状的颅内病灶的NMO综合征、NMO伴有系统性免疫病［18］。而NMO及NMO疾病谱的患者大多存在特异性较高的AQP4抗体，而MS大多为阴性［19，20］，由此国际专家小组推荐在高度怀疑NMO或者NMO疾病谱的MS患者中检测AQP4抗体，特别是出现如下情况时:脊髓病灶超过3个椎体节段且在脊髓轴位上主要累及中央部位、双侧受累并且程度严重的视神经炎或者伴有视神经水肿或者视交叉病灶、超过2d的难治性呃逆或者恶心呕吐、延髓导水管周围病灶等，尤其是在具有亚洲及拉丁美洲遗传背景的患者中，因为这些人群具有更高的NMO患病率。如果能够除外NMO及NMO疾病谱，那么在亚洲及拉丁美洲人群的MS与典型高加索人群MS没有本质区别，MRI诊断标准应该能够应用于这些人群，但仍需要进一步的研究证实［4］。

表1 2010年修订版MS诊断标准

2 小结

2.1 CSF的意义 与2005年修订版诊断标准比较，CSF阳性结果的意义仍然仅限于PPMS的诊断。不可否认MRI在证明MS时空多发性方面的意义越来越突出，但CSF仍是诊断MS必不可少的工具。因为CSF反映疾病发生的病理生理变化，而MRI病灶则不单单出现于MS也可见于其他疾病。CSF在诊断CNS炎性脱髓鞘及预测CIS发展为MS极为重要，而且寡克隆区带的出现不受激素、免疫抑制剂等药物治疗的影响［21］。在2001年McDonald诊断标准及2005修订版诊断标准中，如果CSF阳性则可以降低MRI诊断要求，仅需要≥2个MRI病灶。然而，国际专家小组认为应用简化的2010年修订版影像标准诊断时空多发性时，进一步放宽CSF阳性患者的MRI诊断标准并不合适，因为CSF对于时空多发性意义不大［4］。若期望CSF有更大的诊断价值，需要提高检测方法的敏感性和特异性，或者探索新的CSF指标。

2.2 影像学意义 影像学检查尤其是MRI在MS的诊断中作用越来越突出，近年来关于MS诊断的研究项目大多都是基于MRI开展的。2001年McDonald诊断标准主要基于1.5T核磁来检测脑及脊髓的病灶。而场强大于1.5T的核磁扫描具有更高分辨率，更高信噪比，图像的化学位移伪影小，更利于诊断。某些MRI技术，如磁化传递成像(magnetic transfer imaging)，能够检测病灶以外的损伤(如看似正常的脑组织)。通过这些影像学检查，有望实现更早期诊断MS或者预测CIS发展为MS的风险。但与此同时，偶然的MRI发现症状前期病灶也越来越普遍，而被检测出来的个体可能在相当长的一段时间里没有任何临床症状。由于缺乏充分研究证据，国际专家小组认为MS的诊断不能仅仅基于偶然的MRI病灶，即使伴有VEP或者CSF证据，但没有MS相关的临床症状，诊断都是不可靠的。确定的MS诊断有赖于此后神经系统症状和体征的演变。

与旧版诊断标准相比，2010年修订版重点在阐述时空多发性及PPMS诊断方面进行了修订，在一定程度上简化了MS的诊断过程，而敏感性和特异性不变甚至提高，旨在早诊断早治疗。进行充分临床评估及鉴别其他疾病后，该修订标准有可能应用于儿童、亚洲人群及拉丁美洲人群，但仍需更多研究证明其的敏感性和特异性。

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