注射用阿昔洛韦冻干工艺优化

李文红，宋亚波，杨丹凤，李文萍

(1.青岛正大海尔制药有限公司，山东 青岛 266103; 2.青岛扶桑帝药有限公司，山东 青岛 266103)

注射用阿昔洛韦冻干工艺优化

李文红1，宋亚波2，杨丹凤1，李文萍1

(1.青岛正大海尔制药有限公司，山东 青岛 266103; 2.青岛扶桑帝药有限公司，山东 青岛 266103)

目的 确定最佳冻干工艺条件，缩短注射用阿昔洛韦的冻干周期，提高冻干合格率，降低生产成本。方法 采用正交试验法调整冻结方法及保温时间、升华速度。结果 最佳试验条件是在冻结次数及升华速度均采用2水平、保温时间1水平时，冻干周期短，冻干合格率高。结论 优选的冻干工艺提高了生产效率，降低了生产成本。

注射用阿昔洛韦;冻干;正交试验法

在注射用阿昔洛韦生产中，由于冻干周期长，产品外观缩形，能源消耗大，生产效率低，生产成本高，降低了产品竞争力。为此笔者经多次试验，筛选最佳冻结方法及保温时间、升华速度，优化冻干工艺条件，以缩短冻干周期，提高生产效率，降低生产成本[1]。现报道如下。

1 设备与材料

LYO－7.5型冻干机(上海东富龙科技有限公司)。阿昔洛韦原料(武汉市银河化工原料有限公司，批号为0704241);15 mL西林瓶(山东鲁王药用玻璃厂);丁基胶塞(江阴兰陵瓶塞厂)。

2 方法与结果

2.1 正交试验

根据生产经验分析，影响冻干过程的工艺条件主要有冻结次数(因素A)、保温时间(因素B)、升华速度(因素C)3个因素，分别取3个水平。根据正交试验方法，设计正交试验表，进行正交试验。预热好冻干机，灌装加塞10 000支注射用阿昔洛韦制品，装入冻干机。因素水平见表1。

表1 因素水平表

2.2 结果分析

正交试验结果见表2。可见，以冻干周期为考察指标，影响程度大小为A＞B＞C;由极差看，因素A影响大;以冻干合格率为考察指标，因素A、因素C均取2水平较好，因素B差别不大，由极差看，因素C影响最大。增加冻结次数，冻干周期缩短明显;随着升华速度的加快，冻干周期缩短，但升温过快会导致冻干合格率下降;随着保温时间的延长，冻干合格率升高，但继续保温，冻干周期延长，合格率增加不明显，生产成本反而增加。因此综合评价，选择A2B1C2为最佳冻干工艺条件。通过改变冻结方法，调整保温时间、升华速度，使冻干周期与冻干合格率达到最佳状态，并降低了生产成本。

表2 正交试验结果

2.3 验证试验

为保证实际生产中能达到预期效果，按最大冻干量进行3批验证生产，确认最佳工艺条件的稳定性。结果见表3。

表3 验证试验结果

3 讨论

预冻的目的是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没有冻实，则抽真空时产品会冒出瓶外来，没有一定的形状;如果冻得过低，则不仅浪费了能源和时间，而且还会降低某些产品的存活率。常用的冻结方法分为快速冻结法、缓慢冻结法和反复冻结法。快速冻结法产生的冰晶较小，间隙小，升华时阻力大，不利于升华干燥;缓慢冻结法产生的冰晶较大，利于升华干燥时水分的排出，但会由于温度不太低，易造成喷瓶，常结合快速冻结法同时进行。对于一些干燥比较困难的产品，常采用反复冻结法，把产品冷冻到共晶点以下温度之后，进行回热处理，使产品结构发生变化，可以变小结晶为大结晶，得到晶体间隙大的孔隙率，从而提高干燥的效率，缩短干燥时间，这种方法叫重结晶。重结晶的处理，一般是把产品冷冻到一个远低于共晶点的温度，然后使产品温度回升至共晶点附近，但不能超过共晶点温度，并维持30～60 min，再降温至－40℃左右，以获得结构的改组，再抽真空升华。

冻干制品干燥质量的优劣取决于冷冻过程中温度变化速度对溶液的影响，即溶液的“热处理”过程。

某些共溶点较低的制品，即使在很低的温度下也不能达到完全冻结。外观看似已冻结完全，但在升华过程中往往冻块软化、产生气泡，并在制品表面形成黏稠状网状结构，影响升华干燥的进行，如蜂蜜、蜂皇浆等。可采用反复预冻方法来解决这一问题。

冻干粉针剂生产过程中需要进行灌装加胶塞，胶塞加入的深度对冻干效率、质量均有较大影响，加塞深度以塞孔露出2～3 mm为宜。胶塞加入过深，抽真空时水分无法及时抽出，会造成制品溶化，合格率降低;加入太浅，抽真空时胶塞容易抽掉或抽歪，不能达到压塞标准。

制品探头应正确放置，以保证准确指示冻干制品的温度。实际操作时探头放置应穿过胶塞的中心并置于药液中心，应固定，防止探头偏移，保证探头指示数值准确可靠，便于操作过程判断。

升华过程中冻干机前后箱的真空度要控制在一定范围内，才能保证制品的升温速度和制品的外观形状。经验证明，升华阶段的真空度在10～30 Pa时，有利于升华的进行。真空度过低，则对传热不利，药品不易获得热量，升华速度反而降低，对设备的要求也更高，增加了成本;过高时，药品内冰的升华速度减慢，药品吸收热量减少，药品自身温度上升，当温度高于共晶点温度时，制品会发生溶化，造成塌架，冻干失败。通过试验选择，注射用阿昔洛韦升华过程前箱真空度控制在10～15 Pa为宜，后箱控制在1～3 Pa为宜。

解析干燥过程，由于制品内逸出的水分逐步减少，致使系统的真空度迅速提高(真空度低于10 Pa以下)，热量的传递较困难，制品温度上升较慢，造成干燥时间延长。这时，可以通过调节真空度，加强气体的对流换热，促进热量的转移，使制品温度能较快达到目标温度，缩短干燥时间。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:附录 53.

TQ460.6;R978.7

A

1006－4931(2011)02－0050－02

2010－02－11)