北京地区80家企业实施新版GMP现状调查（下）

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管理不规范成企业顽疾

据调查及检查数据显示，我国实施GMP历经12载，目前，绝大部分企业已建立起较科学的扁平化质量管理组织机构，为提高质量管理效率提供了基本的组织保证。然而，在调研和检查过程中发现，虽然企业按工作内容划分了部门，表面看来责任清晰，但部门职责规定与部门设立初衷相背离，有偷梁换柱之嫌。如有些企业规定质量管理部门不但承担质量管理的职责，而且还承担物料采购与物料管理的职责，不利于质量管理部门独立履行管理职责；又如，企业设立了独立的生产部门和质量管理部门，生产部门机构庞大，包含物料采购、生产车间、设备管理和小试及中试车间，而质量管理部门职责规定只有生产过程的控制和质量检验，对小试及中试车间、辅助部门没有明确的质量管理职责。因此，质量管理部门只能是管形式、管表面，质量管理不能涵盖产品整个生命周期，不能实现“质量源于设计”，从源头保障产品质量的安全、有效。

附图 药品生产企业质量管理人员分布情况

此次调研发现，很多企业专业人才数量不足，仅有少数专业人员能较为深入地理解GMP，质量管理人员和质量控制人员与生产规模不匹配（见附图）。由于质量管理人员有限，无法确保质量体系的有效运行。如检查过程中发现，在生产过程中，配制后的中间产品未经质量人员的签字确认即流转到下工序，原因是企业质量控制人员数量不足，没能按照规定放行中间产品。又如，某企业仓储部和生产部共63人，质量保证部只有2人（含主管），无法按要求对物料管理和生产管理进行有效监控。

新版GMP中引入了已在国际上广泛应用的一些质量管理理念和工具，如变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、产品质量回顾分析和质量风险管理等。这些管理工具从整个产品生命周期对可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的管理制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。调研情况表明，多数企业虽然建立了相应的管理程序，但尚未真正理解质量管理工具的目的和意义，存在生搬硬套、机械应用的现象。例如，企业厂房设施或设备发生变化时，没有按照变更管理程序进行控制；一些企业虽然制定了偏差处理程序，但对于生产过程中出现的偏差，有时并没有意识到应按偏差进行处理，有时即使执行了偏差处理程序，但缺少对偏差原因的调查或对偏差影响的评估，也未提出纠正措施或预防措施。一些企业的产品质量回顾中，虽汇总了历史数据，但缺少对数据变化趋势的统计分析，没有根据历史监测数据设立警戒限值。在有的企业中，灯检不合格品未经风险评估,直接回收到配液工序，出现无菌检查阳性结果时,没有充分评估,产品质量风险就以隔离操作箱手套破损为由否定了检查结果。

在人员培训方面，一些企业的高层管理人员多年未接受过药品GMP和相关法规方面的培训，意识和理念没有随药品GMP的发展而更新，也不重视对企业各级员工的培训。中层管理人员得不到有效更新GMP理念和知识的培训机会，对企业内部已不适应GMP要求的各个方面熟视无睹。操作人员岗位操作知识和技能不足，相关培训的效果没有得到评估。检查中发现，有些企业每年重复相同的培训计划，使培训工作流于形式；没有认真按照标准操作规程进行岗位操作培训；设备更新和工艺改进后,没有及时进行相关的培训，新员工上岗及老员工转岗后未进行充分培训，员工对本岗位的专业知识掌握不足。

在设计厂房时，企业未根据新版GMP要求，结合自身生产工艺和生产情况对系统进行分区与使用。如对灭菌条件F0<8的无菌制剂生产环境，未按照非最终灭菌无菌制剂的要求进行布局，无菌保障措施不够；大部分非最终灭菌制剂生产企业的灌装环境仍为C+A级（非隔离设施）；冻干机人工上料，需穿越较长A区；非最终灭菌产品灌装的B+A区域中，未对生产人员进入数量进行有效控制；建筑物内物流运转方向缺乏系统考虑，导致中间产品从洁净区，经一般区再传入洁净区，存在交叉污染风险。生产车间设置的清洗单元和称量单元不能满足新版GMP的要求。产尘操作间使用吸顶式捕尘罩，但无有效的清洁方式。

在物料管理方面，部分企业未建立经审计合格的供应商目录，或者有目录但未经正式程序审核批准，也未发放到库房。库管人员接收来货物料时，未确认物料是否来自合格供应商，物料验收没有记录，某些已验收合格的物料外包装不完整或破损，生产商标识信息不完整或不清晰。验收后粘贴本企业物料标签或更换物料外包装时，未保留原始标识信息。部分在库物料未按规定条件（如阴凉、干燥、冷藏）贮存，已过有效期限的物料仍挂有合格状态标志、存放在合格物料区。库房发往生产车间的某些物料，实际的发放过程（如先发整件，车间称取后退回剩余部分）在台帐中没有体现，仅记录了车间称取使用的数量。

调查显示，部分企业对确认与验证的认识依旧浮于表面。不按规定项目和再验证周期开展再验证工作，再验证方案与前验证方案雷同，使得确认和验证流于形式，验证数据对生产管理缺乏指导意义。检查中还发现，清洁验证数据不全，缺少取样方法回收率试验、对取样具体位置的规定、设备内表面面积计算依据和清洁剂残留量检测等；部分器具、设备无清洁验证；培养基模拟灌装未明确最差条件；除菌过滤时限未验证；未规定灌装后半压塞产品在密闭容器内的存放时限等。

部分企业的文件管理不规范。文件随意修改，未履行审核审批程序。文件分发没有记录，过时、作废的文件未及时收回，文件系统尚未起到规范、指导企业人员开展生产和质量管理工作的作用，个别人员未按照工艺规程、SOP的规定操作，任意更改工艺参数。例如，清洁操作中使用的氢氧化钠溶液浓度没有文件规定；未对灭菌设备的运行参数设定更改权限，对于自带数据采集功能的设备，未按规定及时备份重要数据。物料及产品的质量标准、工艺规程和变更资料等重要文件，未按规定长期保存。部分GMP文件的内容无法满足实际生产或质量管理工作需要。

在生产管理中，无菌灌装岗位人员操作不规范尤为突出。如无菌灌装过程中，操作人员频繁干预A级区内的操作，待灌装产品的转移容器不密闭；除菌过滤器使用次数的规定缺乏依据；未定期监控灭菌或过滤除菌前的微生物污染水平；培养基无菌灌装试验未涉及实际生产中可能出现的最差情况；部分西林瓶包装的无菌产品，未按规定抽样检查包装容器的密封性。此外，部分企业未按规定对微生物进行动态监测，无菌灌装过程中尘粒动态监测位置和频次的设定缺乏依据。

执行疲于应付焉能不出问题

新版GMP的颁布，为药品生产企业全面提升质量管理水平提供了强大的外在推动力，企业能否借助这一动力，增强自身的质量保证能力，关键在于能否正确、充分地理解相关的新理念和新要求，对现有的知识体系进行必要的更新。调研过程中发现，一些制药企业虽已开始贯彻新版GMP的要求，但对其中的先进理念和相关知识，如风险管理、变更控制、超标检验数据调查处理、纠正与预防措施等缺乏充分的理解，无法有效运用到实际工作中。另有一些企业尚未认识到实施新版GMP的必要性，没有着手查找自身与新版GMP要求之间的差距。还有一部分企业尚未开始关注新版GMP，没有开展关于新版GMP的培训。笔者认为，这一现状是导致企业GMP执行水平与新版规范要求存在差距的一个重要原因。

新版GMP关注药品生产企业质量管理体系的建立和完善，赋予质量管理、质量控制更深层次的要求，如将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防（CAPA)措施、超标数据（OOS）处理和产品质量回顾纳入质量保证和质量控制体系中。部分企业还未领会新版GMP的实质，仍旧按照98版的要求逐条对应，尚未做到深刻理解、把质量管理的各个要素形成有机联系的整体。例如，在生产过程中，收率发生偏差时，未经充分的调查和评估就把原因简单归为操作失误，认为仅需加强人员培训便能改善。

一些准备申请新版GMP认证的企业反映：“为了新版GMP认证，我们斥巨资改造了硬件，文件系统中的文件内容增加了80%，QA人员的工作量大幅提高，职责更重了。”这是一种误区，新版GMP的实施偏重的是管理，QA人员的作用不仅体现在现场管理、事后分析，还应将分析的结果应用于生产、指导于生产。因此，QA工作量的增加应与生产操作人员的培训挂钩，不能各自为政。

在新版GMP中，一个突出特点是无菌药品生产要求相比98版GMP有了明显提高。如净化级别采用欧盟的标准（A、B、C、D 4个洁净级别），调整了无菌制剂关键操作的洁净度要求，增加了动态监测要求等。无菌原料药需要无菌操作的部分也被纳入无菌药品管理，粉碎、过筛、混合、包装需要在B级背景下的A级生产。此外，无菌灌装操作过程中，要求进行动态监测，部分企业可能需要更新相关的生产设施、设备和监测装置。

据北京医药行业协会的统计数据，北京234家药品生产企业2010年净利润平均为1400万元，预计北京市药品生产企业在执行新版GMP方面，需要投入的厂房设施设备等硬件改造费用平均约为4600万元。部分企业在新版GMP相关改造方面，可能会存在一定的资金困难。

目前，北京市的药品生产企业70%以上属于年产值5000万以下的中小企业。药品生产仍存在低水平重复、新产品匮乏、更新速度过缓、利润空间日趋压缩、行业竞争日趋激烈等现象，在资金投入上难以保证药品质量，整个质量管理体系仍然落后于其他行业。以仿制药为例，我国仿制药的价格只有全球仿制药市场价格的20%～30%，与国际市场相比，我国仿制药价格水平明显偏低，产业集中度极低，仿制品过度竞争，生产企业过多，造成同产品低质低格恶性竞争。