缺血性卒中二级预防的药物干预研究

上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院（200020）丁颖

脑血管病是一种严重威胁人类生命及生存质量的疾病，其死亡率和致残率极高，中国的脑卒中发病率居世界第二位[1]。卒中后再发的风险很大，国内外大量研究证明，重视二级预防并采取有效措施是减少卒中再发的唯一有效方法。

目前的循证医学证据虽然肯定了某项干预措施在卒中二级预防中的作用[2]，但是这些有效措施联合应用策略所产生的协同效应尚不明确[3]。笔者以本院180例患者为研究对象，分别给予抗血小板和强化调脂联合治疗及单抗血小板治疗和单用调脂治疗，旨在观察联合治疗与单药治疗对CI患者卒中再发和血脂、血小板聚集率及炎性标志物表达的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择 180例入选者均系笔者所在医院神经内科住院及门诊患者。经详细询问病史、严格的神经系统检查并由头颅CT、MRI证实为首次发病6个月之内的脑梗死患者，临床诊断符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[4]。常规检查排除急性心肌梗死、脑出血、帕金森病。凡有意识障碍、新近手术史、心肝肾功能衰竭、出血倾向者均予剔除。

1.2 一般资料 入选者随机分成三组，每组60例：联合治疗组，男性34例，女性26例，年龄50～80岁，伴发高血压病46例，伴发糖尿病15例；抗血小板组，男性36例，女性24例，年龄52～80岁，伴发高血压病48例，伴发糖尿病18例；调脂组，男性32例，女性28例，年龄51～79岁，伴发高血压病45例，伴发糖尿病20例。三组患者发病年龄、性别、病变部位、伴发疾病等均无显著差异（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 联合用药组予肠溶阿司匹林100mg/d及阿托伐他汀20mg/d口服；抗血小板组予肠溶阿司匹林100mg/d口服；调脂组予阿托伐他汀20mg/d口服。三组对合并有高血压病、糖尿病患者均予以相应治疗。三组治疗疗程均为21个月。以上治疗均告知患者，经知情同意后进行。

1.4 随访 对于所收集的患者进行21个月的随访，包括管理其用药情况、是否自行调整剂量、不良反应发生情况及有无新的心脑血管事件发生等。同时，定期随访血常规、肝肾功能、肌酶等；将卒中再发作为一级终点事件。

1.5 实验室检查 首次卒中后6个月内，对联合用药组、抗血小板组、调脂组治疗前及用药后6个月、12个月、21个月分别行血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原（Fg）和血小板聚集率PAG（M）检测。

1.6 测定方法 取两组患者清晨空腹时肘静脉血5ml，用Beckman公司LX20全自动生物化学分析仪检测血脂，用免疫比浊散射速率法检测CRP（Beckman公司Array 360 System比浊仪），被测者在无明显炎症或感染情况下测定，若测出结果＞10mg/L，则查找明显的感染或炎症来源，并排除其他可能因素。用免疫透射比浊法测定Fbg、比浊法测定血小板聚集率。

1.7 统计学方法 实验结果均以x±s表示，采用SPSS 14.0统计软件行团体比较t检验。

2 结果

2.1 三组在21个月内均有1例再发卒中。

2.2血脂水平的变化 联合治疗组和调脂组TC（P＜0.01）、LDL-C (P＜0.05）较治疗前均明显降低并与抗血小板组有显著差异（P＜0.01和P＜0.05），TG治疗前后及三组间无显著差异（P＞0.05），见附表。

2.3 炎性标志物 治疗后，联合治疗组和调脂组的CRP较治疗前有明显降低并与抗血小板组有显著差异（P＜0.05），Fg无显著差异（P＞0.05）。

2.4 血小板聚集率 治疗后，联合治疗组和抗血小板组的最大血小板聚集率较治疗前有明显降低并与调脂组有显著差异（P＜0.01），见附表。

2.5 安全性评价 三组所有病例未发现肝肾功能损害、横纹肌溶解、皮肤黏膜出血、消化道出血等不良反应，无因不良反应而终止治疗。

3 讨论

卒中包括出血性卒中和缺血性卒中两大类，缺血性卒中占所有卒中的75%～90%[5]，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点[6]，是中老年人的多发病、常见病。卒中后再发的风险很大，据文献报道，8.8%的卒中幸存者将在6个月内再发，约15%在5年内再发[7]。因此，卒中后的立即诊断治疗及评估和后续的二级预防非常重要。

国内外大量研究证明，重视二级预防并采取有效措施是减少卒中再发的唯一有效方法[6]。二级预防应尽早开始，这是目前国内外临床共同亟需解决的问题。在危险因素治疗和控制的基础上，积极采取药物干预措施，能够及时纠正受损害的脑血管功能，防止血栓事件，进一步降低卒中风险。

附表 三组间血脂、血小板聚集率、炎性标志物比较 (x±s)

从理论和目前循证医学证据来看[8]，抗血小板治疗、心源性栓塞的抗凝治疗以及抗高血压和高血脂治疗都能明显降低卒中的风险[9]。

动脉粥样硬化是急性脑梗死发生的常见诱因，而血脂代谢异常是动脉粥样硬化形成中的重要诱因之一，与缺血性脑血管疾病的发病有密切关系。本研究结果提示，经联合治疗和调脂治疗后TC（P＜0.01）、LDL-C（P＜0.05）较抗血小板组明显降低。

由活化的巨噬细胞分泌的细胞因子刺激及诱导，肝细胞可产生大量急性反应蛋白CRP，其是一种炎症反应的时相蛋白，参与局部或全身炎症反应。

CRP通过与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统产生大量终末蛋白及复合物，引起血管内膜损伤；同时单核细胞、粒细胞均含有CRP受体，CRP的大量产生，可使其受体活化，通过直接（浸润、聚集）或间接（产生细胞因子）作用，造成血管损伤[10]；而血管内皮功能障碍可促进脂质和炎性细胞在动脉内膜下沉积，巨噬细胞进入内皮下层，使一氧化氮（NO）功能降低失活，破坏自身对血管舒缩功能的平衡调节系统，引起血管痉挛，导致血栓形成与动脉粥样硬化；NO的减少使氧化修饰低密度脂蛋白升高，导致对血管壁产生免疫样反应，刺激单核细胞吞噬沉积于内皮下的低密度脂蛋白，加速了与巨噬细胞的结合和泡沫细胞的形成及脂核的增大，加速了动脉粥样斑块的形成，导致CI的发生。故局部或全身炎症反应在动脉粥样硬化及其并发症的形成和发展中起重要作用。

本研究结果显示联合治疗组和调脂治疗组CRP水平与抗血小板组治疗后相比有明显降低（P＜0.05），治疗后抗血小板组CRP亦有降低趋势，但抗血小板组CRP治疗前后无显著差异。结果提示联合治疗和调脂治疗除具有调脂作用外，还有降低CRP的作用。

有文献报道，80%以上脑梗死患者的血液处于高度浓黏凝聚状态，因此，降低血液高黏状态、促进血栓溶解对于脑梗死的治疗具有重要意义。

纤维蛋白原是体内重要因子，多项研究[11][12][13]证明血浆纤维蛋白原浓度增高会导致体内血液黏稠度增加、血小板聚集性增强、动脉血栓发生率增加，并促进动脉粥样斑块的发展。

本研究结果显示，三组的Fg变化无显著差异。今后，笔者将进一步观察调脂治疗、抗血小板治疗对凝血功能的影响。

近年来，高剪切力诱导的血小板活化被认为是动脉血栓性疾病血栓形成的重要病理机制之一。有动物模型研究[14]显示，阿托伐他汀可能涉及调节血小板对血管损害反应，但至今有关他汀类药物对血小板聚集的影响尚不明确。在本研究中，联合治疗组、抗血小板组治疗后最大血小板聚集率有明显下降，而调脂组最大血小板聚集率无明显变化。

CI患者存在着血管内皮功能障碍、Fg及CRP增高等致动脉粥样硬化的多种危险因素，单用调脂治疗或抗血小板治疗不能同时消除致动脉粥样硬化的多种危险因素。因此，笔者考虑，为阻断动脉粥样硬化的进展及预防再梗死，在CI二级预防的治疗中还应考虑进行调脂、降纤、抗血小板等综合治疗。