糖尿病肾病发病机制研究进展

廉永昕 张嘉莉 李兢

(空军大连航空医学鉴定训练中心，116013)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)作为糖尿病(diabetes mellitus，DM)的主要慢性并发症之一，在糖尿病人群中的发生率约为20%～40%[1]。近年随着糖尿病患者的快速增长，DN的发病率逐年上升，已成为终末期肾病的主要原因[2]。目前认为DN的发病机制复杂，涉及遗传因素、糖代谢紊乱、血流动力学改变、炎症机制、细胞因子及氧化应激等多种因素环节[3]。本文就目前最新研究结果对DN的发病机制综述如下。

1 遗传因素

糖尿病是一种具有明显遗传倾向的多基因疾病。糖尿病导致DN发生所需的时间并不是与血糖、血压等控制情况成正比关系，基因型是决定糖尿病易感性及DN严重程度的重要因素[4]。研究表明，在父母或兄妹中患DN的T1DM和T2DM患者中，其发生DN的可能性显著增加。在寻找皮马印第安人糖尿病微血管并发症的易感基因的研究中，3、7、9和20号染色体上的四个位点已被确定，染色体7q21.3、10p15.3、14q23.1和18q22.3已分别被确定为DN的易感基因区[5]。现已证明，血管紧张素转换酶(ACE)基因、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因、醛糖还原酶(AR)基因及胱硫醚β合成酶基因的多态性都与DN关系密切。另外，葡萄糖转运体-1基因、血管紧张素原(AGT)基因、转化生长因子β1(TGF-β1)基因、白细胞介素-6(IL-6)基因及载脂蛋白E基因的多态性均与DN的发生、蛋白尿及肾病的进展有不同程度的相关性[6]。

2 糖代谢紊乱

2.1 晚期糖基化终产物(AGEs) 慢性持续高血糖状态下，葡萄糖与组织蛋白或游离氨基酸结合发生非酶糖基化反应，并最终形成不可逆的AGEs。AGEs可使肾小球基底膜(GBM)结构改变，滤过膜电荷减少，ECM增生，导致血管通透性增加[7-8]。此外，AGEs与系膜细胞、血管内皮细胞、肾小球上皮细胞等细胞膜上的AGE受体结合，激活多种细胞信号传导通路，如丝裂原蛋白激酶通路(MAPK)及核因子(NF)-κB信号通路、Ras通路、Rac/Cdc42通路等，释放多种细胞因子、黏附分子和炎性介质，如血小板衍化生长因子、转化生长因子、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、内皮素、白细胞介素1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，促进DN的发生、发展[9]。研究发现，使用AT1R阻滞剂，可以下调RAGE，改善AGEs的形成和积聚[10]。

2.2 多元醇通路活化 醛糖还原酶(AR)是多元醇代谢通路的限速酶。长期高血糖可激活AR，催化葡萄糖转化为山梨醇在组织内堆积，引起靶细胞内渗透压升高，细胞水肿，同时使细胞内肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD+比值增高，Na-K-ATP酶活性下降，组织细胞缺氧，引起靶组织结构和功能的损坏，从而促使DN的发生与发展。研究发现，高糖环境及醛糖还原酶的过度表达可使纤维连接蛋白的表达增多，而醛糖还原酶抑制剂可使纤维连接蛋白的表达不再增加[11]，提示抑制醛糖还原酶可能有助于阻止DN患者的细胞外基质的沉积。

2.3 蛋白激酶C(PKC)激活 PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。高血糖状态下，组织细胞内二脂酰甘油(DAG)增多，可直接激活PKC；另外多元醇通路活跃使NADH/NAD+比值增高，也有利于DAG形成而激活PKC。PKC激活后抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性使细胞内NO水平降低，并抑制NO介导的环磷酸鸟苷(cGMP)生成，导致血管舒缩功能障碍；PKC可上调血管内皮生长因子(VEGF)及细胞黏附因子的表达，增加血管通透性，加速肾小球损伤[12]。

3 血流动力学因素

糖尿病肾脏早期损害表现为肾小球的自我调节能力下降，尤其是入球小动脉的弹性下降，导致肾脏的高滤过、高灌注和肾小球毛细血管内高压。研究表明[13]，RAS系统与PKC的激活以及一些激素和细胞因子例如前列腺素、一氧化氮、内皮素1、TGF-β1等共同参与系膜毛细血管渗漏，系膜细胞基质增多，肾小球基底膜增厚和足细胞损伤，最终导致肾小球的硬化。其中，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和肾素-血管紧张素系统在DN的发病进展中起关键性作用。研究发现[14]，DN早期即呈现肾组织AngⅡ和AT1R过度表达，使肾小球滤过率进行性衰减。在生理情况下，肾小球基底膜足细胞通过调节酶的活性使血管紧张素Ⅰ-7、血管紧张素Ⅰ-9生成和AngⅡ降解，AngⅠ-7能拮抗AngⅡ的促炎作用，从而维持肾小球内RAS系统平衡。持续高血糖和肾小球高压所致的机械应力，可损伤足细胞足突的蛋白锚定系统，从而导致RAS系统失衡，AngⅡ的产生过多可引起肾小球高滤过、球内高压，同时与AT1R结合，抑制系膜细胞降解基质及肾病蛋白的表达，促进多种细胞因子的产生，促进肾小球硬化的发展。

4 炎症机制

近年来的研究均证实炎症与DN关系密切，二者相互发展。多种炎症分子包括趋化因子、黏附分子以及前炎症因子等发挥着不同的作用机制[15]。研究表明[16]，肾小球内巨噬细胞浸润程度与肾小球硬化指数呈正相关。各种炎性因子如TGF-β1、IL-1等的释放增多，可促进炎性巨噬细胞的浸润，导致肾小球基底膜产生增多和降解减少，加速肾小球的硬化。其中，TGF-β在DN患者的肾小球硬化、间质纤维化的发展和细胞外基质增加起着关键作用，而糖尿病患者肾小球系膜细胞和近端肾小管细胞的TGF-β的表达和活性都增加。

5 细胞因子

大量细胞因子的激活可能也是DN的重要发病机制之一。可能与DN有关的细胞因子包括TGF-β、VEGF、结缔组织生长因子(CTGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、TNF-α等。它们相互影响、相互制约，构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网络，在DN的发生、发展中起重要作用。研究表明，CTGF在DN的发生、发展过程中起重要作用[17]。CTGF是一种新发现的多功能细胞因子，在其上游因子TGF-β的诱导下，促进细胞增生分化和ECM沉积。在高糖、机械张力、AGEs下，CTGF在肾脏细胞表达明显增加。覃单平等研究发现，醛固酮具有诱导CTGF的基因表达和蛋白合成作用，应用醛固酮受体拮抗剂能下调CTGF的表达，从而延缓糖尿病肾病的进展[18]。

6 氧化应激

近年的多项研究证实，氧化应激在DN的发生、发展中起重要作用。正常生理条件下，氧化应激产生的活性氧簇ROS能迅速被机体内抗氧化系统如SOD、GSH、VitC等清除，维持机体氧化-还原的平衡稳态。但在高糖状态及DN时产生的ROS则大大超过机体的清除能力[19]。过多的ROS可损伤肾小球基底膜足细胞，使基底膜上负性电荷丧失，破坏肾小球滤过屏障完整性，从而导致蛋白尿的发生；还能通过抑制三磷酸甘油脱氢酶的活性，激活多种通路如PKC通路、多元醇通路、己糖胺通路等，导致AGEs形成及糖尿病微血管并发症发生。此外，ROS尚能促进过氧化亚硝酸盐合成增多，使硝化酪氨酸生成增加，造成DNA损伤，促使糖尿病微血管并发症的发生、发展[20]。

综上所述，DN是一种多因素作用的疾病，由于糖代谢障碍，肾脏血流动力学障碍，加上多种细胞因子、生长因子及炎性介质的共同作用，最终导致肾脏结构和功能改变是DN发生的基本机制。尽管目前尚不能完全弄清楚DN的发病机制，但对其进一步深入研究将对DN有更新的认识，为有效控制DN的发病及进展，无疑有着深远而重大的意义。

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