2例巨幼细胞性贫血伴发Charles Bonnet综合征的诊治及分析

陈鹏 刘安平 刘基铎 杨志文 何靖 马萌

（广州中医药大学第一附属医院血液科，广州510405）

2例巨幼细胞性贫血伴发Charles Bonnet综合征的诊治及分析

陈鹏 刘安平 刘基铎 杨志文 何靖 马萌

（广州中医药大学第一附属医院血液科，广州510405）

巨幼细胞性贫血；Charles Bonnet综合征；维生素B12缺乏

维生素B12缺乏在导致巨幼细胞性贫血的同时，还经常并发神经系统病例损害，包括周围神经系统病变、脊髓亚急性联合变性、痴呆、帕金森综合征[1]，而且少数维生素B12缺乏患者还可并发精神障碍。本文报道2例维生素B12缺乏患者并发以复杂性幻觉为主要表现的Charles Bonnet综合征，并对维生素B12缺乏合并Charles Bonnet综合征进行分析。

1 病案

1.1 病案1王某，女，75岁。因出现幻觉3d，于2010年06月04日入院。6月1日晚患者开始出现幻视，诉见屋外有小人活动，有时看到房顶天花板上波涛汹涌，挑担的人来往行走；或看到白色墙壁及天花板有排列整齐的花卉图案，形象没有距离感和立体感，闭眼后幻想消失。之后连日有幻觉发作，以晚间为多，每次发作持续数分钟或数小时不等。经家人解释，患者能够明白所见异象为幻觉。患者既往有高血压病、糖尿病病史20年，服用尼群地平、二甲双胍、格列齐特等药物治疗。近年患者因糖尿病控制饮食，较少摄入肉类食物。否认精神病史，无精神病家族史。入院体格检查示，生命体征正常，神志清楚，发育正常，体形偏胖，言语清晰，自动体位，对答切题，查体合作。面色苍白，全身皮肤及巩膜无黄染。全身浅表淋巴结无肿大。眼睑无水肿，巩膜无黄染，双瞳孔等大等圆，直径约2.5mm，对光反射灵敏。听力正常，耳鼻未见异常分泌物。甲状腺无肿大，心肺腹部体检无异常。神经系统检查：膝反射减弱，闭目难立征（+），轮替试验（－），震动觉减弱，位置觉正常，图形觉正常。颈无强直，克尼格征阴性，病理反射未引出。

入院后实验室检查示：空腹血糖8.4mmol/L；血液分析：RBC 1.86×10e12/L，HGB 50.0g/L，MCV 102.7fl，HCT 0.191，MCH32.30pg，MCHC314g/L，红细胞分布宽度（RDW-CV）16.0%，红细胞分布宽度（RDW-SD）54.9Fl，血分析显示重度大细胞性贫血；血液生化示：血清铁5.7μmol/L，转铁蛋白2.50g/L，铁饱和度7.5%，维生素B1253 pg/ml（189-883pg/ml），叶酸3.7ng/ml（2.34～17.56 ng/ml），铁蛋白31.93 ng/ml（4.63～204.00ng/ml），甘油三酯1.74mmol/L，糖化血红蛋白6.8%，电解质及二氧化碳总量正常。生化检查显示铁缺乏、维生素B12缺乏。甲状腺功能、肝功能、肾功能检查无异常。心电图、肝胆脾B超、双肾B超以及X线胸片均未发现明显异常。头颅CT示轻度脑萎缩，未发现其他器质性病变；脑电图未见明显异常。骨髓穿刺结果示巨幼细胞性贫血骨髓象。入院诊断：巨幼细胞性贫血，2型糖尿病。结合患者临床表现及实验室检查，幻觉原因考虑为维生素B12缺乏所致的中枢损害。

确诊后即予先后共4个单位浓缩红细胞输注，肌注维生素B12500μg，每日一次，同时予铁剂、叶酸等口服。治疗7天后幻觉完全消失。10d后复查：HGB 78.0g/L，MCV 102.8fl；血清铁21.2μmol/L，转铁蛋白2.56g/L，铁饱和度32.5%，维生素B123358 pg/ml（189～883pg/ml），叶酸＞40ng/ml（2.34～17.56ng/ml），铁蛋白26.7ng/ml（4.63～204.00ng/ml）。20d后复查，血象恢复正常；改维生素B12500μg肌注，每周两次，4周后改每周1次，再四周后再改为每月1次。随访8个月，血象正常，未再发作幻觉，神经系统检查显示，膝反射恢复，闭目难立征、震动觉减弱均明显改善。

1.2 病案2患者郑某，女，71岁，因纳差、消瘦伴幻觉10月余于2010年8月12日入院。患者10月余前出现面色萎黄，纳差、气短、消瘦，偶有幻听、幻视，幻觉表现为看见小人活动及彩色花纹状图案，并对这些幻觉具有辨别能力。曾体检时血分析示HB 68g/L，自行饮食调理后觉症状稍好转，未系统治疗。患者近年来长期以素食为主，戒肉类饮食。体格检查示：中度贫血貌，睑结膜、唇甲苍白，营养中等。头颈胸腹体检无发现异常。神经系统检查：本体感觉、位置觉、图形觉未见明显异常。指鼻欠稳准，闭目难立征试验（－），脑膜刺激征（－）。四肢肌力以及肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。血分析：WBC 3.51×10e9/L，RBC 0.90×10e12/L，HGB 37.0g/L，MCV 104.1fl，PLT 163×10e9/L，NEU 1.99× 10e9/L。贫血组合：SFe 34.2umol/L，TF 1.65g/L，TS 81.3%，Vit-B12＜60pg/ml；叶酸＞40ng/ml。骨髓细胞学检查提示：巨幼细胞性贫血骨髓象。确诊维生素B12缺乏性巨幼细胞性贫血。予以维生素B12、叶酸片及多糖铁复合物治疗7天后，幻觉消失，一个月后血象基本恢复正常。每月肌注维生素B12维持治疗，随访6个月未见复发。

2 讨论

2.1 维生素B12缺乏的病因与病机维生素B12缺乏是老年人多见的营养缺乏症之一，有研究发现，社区老年居民中维生素B12缺乏的患病率可高达12%，而老年住院患者中则高达30%～40%[2]。维生素B12缺乏的原因主要包括慢性消化系统疾病致食物VitB12吸收不良，或长期肉食摄入不足等。有研究发现，二甲双胍由于影响维生素B12和内因子在空肠的吸收，长期服用二甲双胍也可以导致维生素B12缺乏。其中，服用时间超过3年者，维生素B12缺乏发生几率增高2.88倍[3]。2例患者均为老年女性，第1例患者有长期糖尿病病史，服用二甲双胍等药物20多年，且长期肉食摄入减少，第2例患者长期素食，均具有维生素B12缺乏的病因。由于2例患者均拒绝行胃镜检查，而且限于医院条件，未能检测壁细胞抗体和内因子抗体，故未能排除萎缩性胃炎和恶性贫血的诊断。

Vit B12作为一种辅酶，在线粒体和胞质内经酶促反应分别转化为其活性形式腺苷钴胺和甲钴胺，后两者作为辅因子分别在体内介导甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰CoA，同时介导同型半胱氨酸（Hcy）在蛋氨酸合酶的催化下转化为蛋氨酸，蛋氨酸作为甲基的供体，参与DNA、RNA、蛋白质、髓磷脂和诸多神经递质的甲基化过程，体内Vit B12缺乏不仅可导致造血细胞DNA合成障碍，引起巨幼细胞性贫血，还可引起神经髓鞘形成障碍和脱失等神经病变，由此产生广泛的神经系统损害，包括周围神经系统病变、脊髓亚急性联合变性、痴呆、帕金森综合征，甚至出现抑郁、躁狂、精神分裂症样精神症状[1]。国内外对于维生素B12缺乏导致的脊髓亚急性联合变性、抑郁、痴呆等精神症状报道较多，而对于维生素B12缺乏引起幻觉的报道极为少见。

2.2 幻觉的临床特点分析2例患者入院时，均表现为发作性视幻觉，同时伴有共济失调，而认知能力完整；血象显示均为大细胞性贫血，骨髓象符合巨幼细胞性贫血；维生素B12水平减低，符合维生素B12缺乏、巨幼细胞性贫血的诊断，而且维生素B12肌注治疗后幻觉症状很快缓解消失，贫血逐步改善。可以认为该2例患者的视幻觉为维生素B12缺乏所致。

本文2例患者的视幻觉特点主要表现为成形性、复发性，幻觉形象鲜明，属于复杂性视幻觉；且幻象比现实小，表现为“视小症”；同时患者不存在精神障碍，认知力完整，对幻觉具有认知力。这些特点均与Charles Bonnet综合征相符。

2.3Charles Bonnet综合征Charles Bonnet综合征[4]最早由瑞士医生Charles Bonnet于1760年描述，病人多为视觉丧失或视觉受损而精神正常的老年人，主要表现为成形性、复发性视幻觉，幻觉形象生动，且多为视小症（micropsia）。病人常常具有完整的自识力，能够辨别视幻觉的非真实性。美国医生[5]报道了一位精神状态健康的老年患者，因右下眼睑瘢痕性眼睑外翻行手术治疗，当术后单侧佩戴眼罩后，患者出现视幻觉，表现为洋红色背景上冒气泡的晶体样形状和绿叶，幻觉为平面形象，无立体感，幻觉多在注视白色空白墙面或白色表面时诱发，每次幻觉持续数分钟，移开视线或闭眼后幻觉随之消失。幻觉每天出现数次，连续七天发生幻觉，在取下眼罩后两天内仍有发生。病人对幻觉具有辨别能力。患者没有精神异常，也没有视觉受损的情况，否认服用药物。该文献中描述的Charles Bonnet综合征特点与本文2例患者的幻觉表现相似。

Charles Bonnet综合征常见于伴有视觉损害（如视觉丧失、减弱，视皮质萎缩）的患者，但也可发生在伴有视皮质传入阻滞的患者[6]。说明Charles Bonnet综合征的发病机制可能与视觉损害或视觉传导通路损害有关。有临床研究[7]报道一位患者，由于一侧大脑枕部视皮质梗死造成偏盲，患者并发了Charles Bonnet综合征，作者认为，视觉信号向视皮质输入中断是Charles Bonnet综合征的发病机理之一

2.4Charles Bonnet综合征与维生素B12缺乏的关系有研究[8]发现，贫血也与Charles Bonnet综合征的发病具有一定的关系。瑞士学者曾报道了3例患者（分别为遗传性视网膜色素变性耳聋综合征、双侧黄斑变性、双侧视网膜静脉阻塞），分别因膀胱手术、直肠结肠炎症或严重泌尿道感染而出现急性贫血，随之并发Charles Bonnet综合征，输血治疗后，幻觉症状缓解。作者认为，贫血是3例患者发生Charles Bonnet综合征的诱发因素，输血能够缓解Charles Bonnet综合征。

有研究[4]认为，Charles Bonnet综合征的发病率高达10～40%，但是临床上对于Charles Bonnet综合征的认识尚远未普及，对于维生素B12缺乏与Charles Bonnet综合征关系的临床报道更加罕见。以维生素B12缺乏和Charles Bonnet syndome为关键词在medline搜索，仅能搜到一篇相关文献[9]。而国内文献尚未见到对维生素B12缺乏并发幻觉的报道，个别医学著作[10]中有关于维生素B12缺乏并发幻觉的描述，但是未能对幻觉的临床特点和分类进一步分析。本文是目前国内迄今为止唯一一篇对维生素B12缺乏并发Charles Bonnet综合征的文献报道。

本文中的2例维生素B12缺乏患者的幻觉表现符合Charles Bonnet综合征的特点，维生素B12治疗后幻觉迅速缓解。提示Charles Bonnet综合征是维生素B12缺乏的神经精神症状之一，甚至可能是维生素B12缺乏的早期症状，认识Charles Bonnet综合征有助于鉴别维生素B12缺乏并发幻觉与精神障碍性疾病的鉴别，同时也提示了维生素B12缺乏可能造成了从视网膜到视皮质传输通路的某种损伤。

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[8]Kaeser PF,Borruat FX.Acute reversible Charles Bonnet syndrome precipitated by sudden severe anemia[J].Eur J Ophthalmol,2009,19(3): 494-495.

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10.3969/j.issn.1672-2779.2012.05.059

1672-2779（2012）-05-0086-02

：苏玲

2012-02-12