螺环化合物的合成研究

赖谷仙，戴日强

（茂名职业技术学院化学工程系，广东 茂名 525000）

螺环化合物具有刚性结构，结构稳定，在医药、不对称催化、发光材料、防火材料、农药、高分子黏合剂等方面有重要应用。2006年Christopher[1]从Indo-Pacific sponges Amorphinopsis和Axinyssa中分离出螺环化合物（Scheme1），实验表明，该化合物对上皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) 有良好的灭杀活性。

螺环化合物为抗菌剂的发展开辟了新的领域，螺环化合物的两环平面相互垂直，对于杂环螺环化合物可能还具有螺共轭、螺超共轭或异头效应等一般有机化合物不具备的特殊性质，在一定的条件下，由于手性轴的存在，能构成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化，这是手性碳无法比拟的[2]。

近年来，螺环化合物在生物学及医学领域具有广阔的应用前景，许多螺环化合物是医药和农药的有机中间体[3]。本实验用简易方法成功地合成了螺[2,5]辛烷类衍生物（Scheme2）。经检索，该类化合物结构表征未见公开报道，本实验利用MS、HNMR及二维核磁共振技术对所合成的化合物进行了结构表征。

1 实验部分

1.1 实验仪器和试剂

仪器：核磁共振氢谱（HNMR）；质谱（MS）；蒸馏装置；回流装置等。

试剂：1,1-二（羟甲基）环丙烷；丙二酸二乙酯；对甲苯磺酰氯；吡啶；四氢呋喃；二甲基亚砜；LiAlH4（AR）；NaCN（AR）等。

1.2 实验步骤

1.2.1 6-羧基螺[2,5]辛烷化合物的合成路线分析[4~8]

1.2.2 具体的合成步骤

称取306g（3.0mol）化合物1溶于2.1L吡啶中，然后加入 1201g（6.3mol）TsCl，保持在 -5~5℃的温度下，反应24h，反应结束后，把反应混合物置于2.0 L冰水中，立即有沉淀生成，过滤沉淀，水洗，干燥，可得白色固体化合物2（594 g, yield 48.3%）。

称取上述化合物2（494 g, 1.203mol）于烧瓶中，然后加入 NaCN（142g, 2.899 mol），TBAB（10g,0.031mol） 和 DMSO（2.5L），充分混合后，在 60~70℃下搅拌反应24h，反应结束后，冷却至室温，然后在冰浴中继续搅拌1h，先用DCM提取，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，再进行减压蒸馏，除去溶剂，最终可得粗产品化合物3（240g,yield>100%）。未经纯化的粗产品可用于下一步合成用。

取上述化合物3 （240g, 2.0mol），加20%（3.3L）的KOH溶液，加热回流48h，然后将混合物置于冷水中冷却，用6mol·L-1盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥、蒸馏，可得纯化合物4（159g ,yield 83.5%），未经纯化的粗产品可用于下一步合成用。

称取上一步得到的化合物4(158g, 1mol)，加入42mL浓硫酸，再加1.5L乙醇，回流24h，反应结束后，蒸干多余乙醇，加水稀释，混合物用MTBE提取，提取液分别用10% NaHCO3、蒸馏水、食盐水洗涤，过滤后的提取液用无水MgSO4干燥，蒸发溶剂,可得粗产品（180g ,yield 84.1%）。未经纯化的粗产品可用于下一步合成用。

取上一步得到化合物5（180g, 0.84mol），用THF（200mL）溶解，然后缓慢的加入到事先溶有LiAlH4的THF（1.8L）中，充分混合后，回流4h。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用THF洗涤，滤液用无水Na2SO4干燥，再减压蒸馏除去溶剂，可得纯固体化合物6（88.5g, yield 80.9%）。

先称取TsCl （285g，1.495mol）在-10℃ 下溶于DCM （1.02L）中，然后缓慢加入化合物6（88.5g,0.679mol） and TEA（213g，2.109mol），并在 -5℃冰浴中充分混合，在恒温0℃下搅拌反应24h，反应结束后，向混合液中缓慢滴加饱和NaHCO3，分出有机层，加入少量无水Na2SO4，过滤，减压蒸馏，除去溶剂，可得纯白色固体化合物7（224g，yield 75.2%）。

称取68gNaH加到1.0L的THF中，然后缓慢加入丙二酸二乙酯（320g, 2.0 mol），加热回流2h，冷却。再称取化合物7（217.5g, 0.496mol）加到上述混合液中，加热回流24h，反应结束后，滴加3N HCl冰水液酸化，然后用MTBE萃取，再加无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，除去溶剂，可以纯化合物8（408g,yield>100%）。

取 上 述 化 合 物 8（408g, 1.6mol），加 500mL的乙醇，加 LiOH（539g, 12.8mol），加 1.5L水，在20~30℃恒温条件下搅拌24h，然后用MTBE洗涤4次（500mL×4），再用浓盐酸调节 pH=2，有固体析出，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次，放在烘箱干燥，可得白色固体化合物9（87g, yield 88%）。

取67g化物合物9在N2保护下185℃加热3h脱羧，收集粗产品，加入无水乙醚，搅拌，过滤，取滤液蒸除溶剂，可得白色固体化合物TM1(48.5g, yield 93%)。核磁氢谱分析得：1H NMR (C2335-097 CDCl3300MHz)∶δ 2.39 (m, 1H), 1.96(d，J = 8.7 Hz, 2H),1.59~1.75 (m, 4H), 1.01~1.05 (m, 2H), 0.29~0.33 (m,2H), 0.20~0.25 (m, 2H)；质谱分析得：EM=154.10。

2 结果与讨论

螺环化合物是一种医药中间体，本课题组以1,1- 二(羟甲基)环丙烷为原料，探索出一条行之有效的螺环化合物路线，并用HNMR对产品结构进行了表征，实验表明，产品的收率达到预期目标。而在研究过程中，构环阶段的反应难度比较大，导致产品整体收率不高，今后我们将继续深入研究，尽量缩短合成步骤，提高反应效率，优化合成路线。

[1] Christopher，J.w；Rachel，N.s；Freddy，C；Frederick，A.V；Teatulohi，M；Phillip，C.Tetrahedrou，2006，62，10393.

[2] 丁研，田喆，朱能.具有抗菌活性的螺环化合物研究进展[J].有机化学，2010，30（8）：1156-1163.

[3] Berkovic G，Krongauz V，Weiss V.Chem.Rev.，2000，100：1741-1753.

[4] Kikuchi H，Miyagawa Y，Sahashi Y.J.Org.Chem.，2004，69：352-356.

[5] Yao M L，Deng M Z.J.Org.Chem.，2000，65：5034-5036.[6] Salaun J.Chem.Rev., 1989, 89（5）：1247-1270.

[7] J. Org. Chem. 1979，44（14），2522-2529.

[8] J. Med. Chem. 1972，15，548-551.