抗甲状腺药物诱发ANCA相关血管炎的发病机制研究

周波 池莲祥 聂本遂

（1广东省湛江市中心人民医院内分泌科，湛江524000；2广东省深圳市第八人民医院·南方医科大学附属深圳宝安医院内分泌科，深圳518101）

抗甲状腺药物诱发ANCA相关血管炎的发病机制研究

周波1池莲祥2聂本遂2

（1广东省湛江市中心人民医院内分泌科，湛江524000；2广东省深圳市第八人民医院·南方医科大学附属深圳宝安医院内分泌科，深圳518101）

目的研究抗甲状腺药物诱发ANCA相关血管炎的发病机制。方法将我院接收的患者分为PTU和MMI2组，每组均为25例患者，前者使用丙基硫氧嘧啶（PTU）进行治疗，后者使用他巴唑（MMI）进行治疗。结果药物治疗2年过程中，PTU组6/25例（24）和MMI组5/25例（20）患者发生小血管炎（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70），其中PTU组4/6（66.7）例与MMI组0/5（0）例ANCA阳性（66.7%vs.0%，χ2=2.75，P=0.06）。TPOA阳性患者与阴性患者ANCA检出无明显差别（0%vs.10.26%，χ2=1.23，P =0.26）。结论丙基硫氧嘧啶（PTU）在治疗甲亢过程中可以诱发ANCA及ANCA相关血管炎，而他巴唑（MMI）可能诱发与ANCA无关血管炎。

Graves病；抗中性粒细胞胞浆抗体；抗甲状腺药物

原发性甲状腺功能亢进症（Graves’disease-GD）是一种常见的内分泌方面疾病，目前主要以药物治疗为主，所用药物主要有丙基硫氧嘧啶（PTU）及他巴唑（MMI）两种。自1992年Stankus和Johnson[1]首先报道PTU诱发的表现为呼吸衰竭的抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）阳性高敏感性血管炎。以及1993年Dolman KM[2]第一次从PTU治疗的甲状腺功能亢进症发生小血管炎患者血清中检测出ANCA，自此之后，国内外不断出现相关的报道。也有部分报道MMI治疗时引起了ANCA阳性血管炎[3]。笔者深圳市第八人民医院对接收的50例甲状腺功能亢进症患者进行了深入的研究，并通过随访比较了患者在治疗前后的变化，以期探究ANCA相关小血管炎的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料自2005年06月至2007月12月，深圳市第八人民医院内分泌科共接收50例初诊为甲亢的门诊患者。其中女性36例，男性14例；年龄从12～54岁，平均年龄（31.62±8.95）岁。随机分配到PTU组（PTU治疗）与MMI组（MMI治疗），每组25例。

1.2 方法于晨起7时采非抗凝血5ml，室温静置30～60min，离心4000r/min，5min后，取上层血清，然后置于-20℃以下进行冻存以待测定各项指标。

1.2.1 激素测定采用化学发光酶免疫测定法对FT3、FT4、TSH进行测定，采用放射免疫分析方法（RIA）对PTOA及TGA进行测定。

1.2.2ANCA检测用IIF方法对所有血清标本的ANCA进行检测[4]。若测定结果为阳性，则再对患者进行特异性ELISA检测特异性抗原。

1.2.3 随访每1～3月检查FT4，FT3，TSH，血常规，尿常规，肾功能，肝功能，记录临床症状和体征。在患者进行首次诊断和进行药物治疗后的2年检测患者的ANCA和ANA。

1.2.4 药物引起小血管炎的临床诊断标准①非特异症状：发热、乏力及体重下降等；②关节痛、肌肉痛；③皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；④五官损害：口腔溃疡、耳鸣耳聋、鼻炎、巩膜炎；⑤单神经炎。对患者使用PTU或MMI治疗后，若出现以上标准中的任意3条，或仅肺脏出现呼吸衰竭或咯血，或仅肾脏出现肾功能受损、血尿以及蛋白尿等现象，即可确定患者具有ANCA相关小血管炎的症状。

2 结果

抗甲状腺药物治疗1年后情况：口服抗甲状腺药物治疗1年后，PTU治疗组25例患者中共有6例（24）患者发生小血管炎样临床表现，MMI治疗组25例患者中出现小血管炎样症状的患者共有5例（20%）患者发生临床表现，临床表现较轻。两种用药后引起小血管炎发生率无明显差异（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70）。口服抗甲状腺药物治疗1年后，TPOA及TGA阳性率均为22%，抗体阴转率11/21（52.38）。TPOA及TGA抗体转阳性1例，转阳率1/29（3.45）。4例血清ANCAIIF检测阳性，TPO均为阴性（其中1例为初诊时甲状腺抗体检测阳性，经治疗后阴转者；其它3例均为治疗前后抗体持续阴性）。TPOA阳性患者与阴性患者ANCA检出无明显差别（0%vs.10.26%，χ2=1.23，P=0.26）。治疗前后TPOA阳性患者与阴性患者ANCA检出均无明显差别。见表1。

表1 血管炎的发生及甲状腺抗体，ANCA检测情况（n）

3 讨论

作为硫脲类抗甲状腺药物的PTU，在T4转化为T3的过程中，它具有明显的抑制作用，并成为治疗甲状腺功能亢进方面的第一选择药物[5]，经过统计发现，服用该药物的不良反应率仅为5%左右，当患者具有中毒性肝炎、ANCA相关小血管炎以及粒细胞缺乏症等症状时，会出现严重的不良反应。MMI是咪唑类抗甲状腺药物，其作用机制与PTU相同，都可抑制甲状腺激素合成，不良反应与PTU类似，但发生率公认较前者高。

目前医学界并不十分清楚因PTU而引起ANCA的发病机制。部分专家学者认为PTU在患者体内是MPO的酶反应底物，当中性粒细胞被各种致炎因子激活而出现活化时，会出现脱颗粒反应，从而将MPO释放出来，并把PTU转化为具有一定细胞毒性的代谢产物，并与中性粒细胞内多种核抗原和胞质抗原进行结合，从而产生免疫原性[6]。T细胞识别出此抗原复合物，从而对B细胞进一步的活化以产生自身抗体。药物的毒性代谢产物、ANCA及中性粒细胞的脱颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶，均会损伤小血管的免疫性，从而形成小血管炎。本次研究中，治疗前后TPOA阳性患者与阴性患者ANCA检出均无明显差别，提示ANCA与TPOA无交叉反应，ANCA与甲状腺疾病本身可能无关[7]。

本次研究中，接收的50例患者中有10例患者出现了肌痛、血尿、皮损、多关节疼痛以及小血管炎等非特异性症状，但是仅在4例患者中检测到血清ANCA阳性，并全部是服用PTU治疗的患者。这种现象说明，在采用PTU进行治疗甲亢过程中，会导致ANCA及ANCA相关小血管炎，而MMI则不会导致ANCA及ANCA相关小血管炎，但是会导致非ANCA相关小血管炎症状。也就是说PTU与ANCA阳性具有明显的相关性，但与血管炎并不存在明显的联系，Sato H等人认为，ANCA阳性的患者可能只是更容易进展到血管炎的亚群，然而进展到血管炎还需要其他相关因素的参与才能完成。

[1]SJStankus,NTJohnson.Propylthiouracil-inducedhypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure[J].Chest,1992,102:1595-1596.

[2]Dolman KM,Gans RO,Vervaat TJ,et al.Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy[J]. Lancet,1993,342:651-652.

[3]Kawachi Y,Nukaga H,Hoshino M,et al.ANCA-associated vasculitis and lupus-like syndrome caused by methimazole[J].Clin Exp Dermatol.1995, 20(4):345-347.

[4]郑德颐.他巴唑治疗甲状腺功能亢进引起肾病综合症一例报告[J].中华内科杂志,1982,(5):305.

[5]PoomthavornP,MahachoklertwattanaP,Tapaneya-OlarnW,etal. Antineutrophiliccytoplasmicantibody-positivesystemicvasculitis associated with propylthiouracil therapy:report of 2 children with Graves' disease[J].J MedAssoc Thai.2002,85(Suppl 4):S1295-1301.

[6]Harper L,Cockwell P,Savage CO.Case of propylthiouracil-induced ANCA associated small vessel vasculitis[J].Nephrol Dial Transplant,1998,13: 455-458.

[7]Noh JY,Asari T,Hamada N,et al.Frequency of appearance of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody(MPO-ANCA)in Graces’disease patients treated with propylthiouracil and the relationship betweenMPO-ANCA and clinical manifestations[J].Clinical Endocrinol (Oxf),2001,54:651-654.

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.08.112

1672-2779（2012）-08-0160-02

：苏玲

2012-03-01）