黄药子的现代研究进展

李俊萱 于海食* 宋雨婷 贾强华

（1 北京中医药大学东方学院，河北 廊坊 065001)

黄药子的现代研究进展

李俊萱 于海食* 宋雨婷 贾强华

（1 北京中医药大学东方学院，河北 廊坊 065001)

本文就通过查阅近10年有关黄药子的文献，综述黄药子的化学成分，毒性及机制，减毒方法，药理作用及临床应用，为黄药子的临床应用提供理论依据。

黄药子；化学成分；毒性及机制；减毒方法；药理性质；临床应用

1 药物功效与主治

黄药子正品为薯蓣科黄独DNn.b lbifera L.的块茎。味甘、性平。最早著录于唐代孙思邈的《千金月令》，记载以万州黄药子浸酒可治瘿疾，《开宝本草》、《嘉佑本草》、《图经本草》及《证类本草》等记载除了上述功效外还可治疗恶肿疮瘘，喉痹、蛇犬咬毒等，《证类本草》、《本草纲目》还增加了咯血、衄血方等[1]。

2 主要成分

黄药子的化学成分较复杂，主要含二萜内酯、甾体皂苷、黄酮及酚酸类、糖、淀粉、皂苷、鞣质等多种成分。

2.1 二萜内酯

二萜内酯类是其发挥抗肿瘤、抗炎、抗菌生物活性的主要物质基础，同时也是其诱导肝毒性的主要毒性成分。日本学者从黄药子中分得了8个降二萜内酯类成分，即黄毒素A-H及2种苷类衍生物disbulbinoside D与F。孟加拉学者自黄药子中分得了8-表黄毒素乙酸酯。国内学者从黄药子中分得了2个二萜内酯类化合物，分别为diosbuibinoside I与J，还有从黄药子中分离鉴定4个新二萜内酯类化合物分别为黄毒素K-M和disbulbinoside G[2]。

2.2 甾体皂苷

我国学者在南京药材站售出的黄药子中检测其含有薯蓣皂苷元、薯蓣次苷甲、箭根薯皂苷、胡萝卜苷等。在云南师宗样品种测含薯蓣皂苷元1.69%，楚雄、丽江、蒙自、车里样品含量甚微。印度产黄独只含痕迹的皂苷，而巴西产的块茎含皂苷5.77%。墨西哥产黄独的块茎含薯蓣皂苷元0.45%，约莫皂苷元0.02%和克里托皂苷元0.03%[2]。

2.3 黄酮类及酚酸类

黄药子具有强抗氧化活性可能与其含有黄酮类和酚酸成分有关。黄酮类成分主要有3，7-二甲氧基山奈酚、3，7-二甲氧基槲皮素。山核桃素、3，5-二甲氧基山奈酚、3，5，3'-三甲氧基槲皮素、杨梅树皮素[3]、3，7-二甲氧基-5，4'-二羟基黄酮、3，7-二甲氧基-5，3'，4'-三羟基黄酮和大黄素[4]。国产黄独块茎中还含有原儿茶酸、香草酸、异香草酸、琥珀酸、莽草酸、棕榈酸等[3]。

2.4 其他成分

黄药子中分得一种生物碱即二氢薯蓣碱，块茎中含有鞣质、蔗糖、淀粉[2]，另外，中还含有一些微量元素，诸如：铁、锰、镍、锌等[4]。有学者从黄药子中首次分离出正二十酸单甘油酯、山嵛酸、2，3'-二羟基-4'，5'-二甲氧基联苄、阿魏酸二十二酯、3，4'，5-三羟基-3'-甲氧基联苄、腺苷等成分[5]。

3 毒性及机制

有关其毒性以上本草均未提及。《本草拾遗》中“土芋蔓生，叶如豆，其根圆卵，食后弥吐，人不可食”的著述是最早的记载，之后《本草汇言》载“今人不复用者，因久服有脱发之虞，知其为凉血、散血明矣”；明代《滇南本草》还记载“味苦，性大寒，不可入药，医马之良药”。《本经逢源》：“黄独，即土芋，甘辛寒小毒，不可溺灌，灌之则苦”[6]。

现代研究表明黄药子的毒性主要对肝肾组织造成损害，表现为胃纳减退、乏力、上腹部饱胀、恶心及肝脾肿大和黄疸等，严重者会出现肝肾衰竭甚至死亡[7，8]。此外，还有其对甲状腺毒性的文献的相关报道[6]。

3.1 对肝脏毒性机制

现代药理研究表明，黄药子对肝脏的毒性主要包括对肝脏细胞的直接损伤和破坏肝细胞代谢途径（如对胆盐的刺激）两个环节所导致的肝结构损害。其中细胞膜的氧化损伤和药物代谢过程中生物转化功能异常，是造成肝损伤的重要原因。有学者[9]发现黄药子醇提物Caco-2细胞摄取对正常人肝细胞HL-7702和肝癌细胞HepG2细胞活力有毒性，细胞上清液中，ALT、AST和MDA（是过氧化脂质LPO主要成分之一）含量增加，GSH-PX含量减少。为阐明黄药子肝毒性的物质基础提供依据。

直接损伤机制：线粒体的氧化损伤是黄药子的主要肝毒性机制之一[10]。经实验发现肝脏损伤主要表现为肝细胞排列不规则，细胞核缩小，核膜曲度增加或细胞核皱缩，核仁体积增大，核异染色质凝集，胞质可见大量增生的脂滴和滑面内质网，线粒体肿胀，可见髓样变性线粒体，肝血窦周间隙结构不清，肝窦间隙消失，肝细胞表面微绒毛融合，细胞内脂滴明显增多。线粒体可氧化糖类、脂肪为机体提供能量，若线粒体损伤，能量供应减少，因此出现倦怠、对外界刺激不敏感和体质量减轻等表现。另有实验证明当黄药子损伤肝细胞线粒体后，肝细胞ATP缺乏，胞膜受损，跨膜Ca2+内流增加，内质网等胞内钙库释放Ca2+增多，胞膜Ca2+泵排Ca2+能力和Ca2+-Mg2+-ATP酶摄Ca2+能力减弱，结果导致胞浆内钙超载，线粒体保护性摄取胞浆内游离Ca2+以平衡钙稳态，最终导致自身钙超载，肝细胞钙超载必然伴随线粒体钙超载[11]。

破坏代谢途径机制：黄药子可抑制肝微粒中GST、GSH-PX及SOD的活性，表明其毒性作用的产生于抑制肝抗氧化酶和药物代谢酶活性密切相关[4]。黄药子的乙醇提取物及乙酸乙酯提取物为黄药子的急性肝毒部分，从内源性物质胆汁酸代谢网络分析中药黄药子及其所含主要成分黄独素B的肝毒性。

胆汁酸是由胆固醇在肝脏合成的一系列胆甾烷类内源物质，正常情况下，胆汁酸的代谢处于平衡状态，但由于胆汁酸的代谢、排泄受到阻断造成胆汁淤积可以造成肝脏的功能性损伤，引起线粒体损伤，进而造成肝细胞的凋亡和衰竭。因此用胆汁酸作为生物标识物用来表征肝脏毒性。

黄药子乙醇提取物和黄独素B给药后致肝毒性可能与胆汁淤积有关，其肝毒性和血清中胆汁酸浓度呈正相关[12]。在正常剂量下，由于肝脏的代偿能力较强在一定范围表现不明显，当累计用量＜1500g左右，其毒性有可逆性，超出此范围，则呈现不可逆倾向，故临床严格控制黄药子的用量及给药范围，对预防毒性反应的发生有重要意义[13]。

此外，通过实验分析证实了黄药子甲醇提取物的氯仿层的肝毒性显著[14]，其毒性机制与自由基损伤有关[15]。

3.2 对肾脏毒性机制

3.3 对甲状腺的毒性

有文献报道，黄药子对甲状腺也有一定的毒性。用黄药子长期喂养小鼠，小鼠的甲状腺质量加大，滤泡至今变大，腔内充满浓稠的胶质，滤泡上皮呈扁平状，属弥漫性胶质性甲状腺肿，与碘中毒所致的甲状腺肿极为相似[6]。

4 炮制减毒方法

随着近年来黄药子临床应用研究的不断发展，它的一些毒副作用逐渐显现。运用传统中医药理论探索减毒增效的有效方法和途径，在降低或抑制其肝肾毒性的同时最大限度地发挥其特有的临床疗效。目前常用的减毒方法主要是通过配伍减毒，如当归配伍黄药子，五味子配伍黄药子，甘草配伍黄药子。

当归水液煮黄药子炮制法，当归对黄药子导致的肝超微结构的损害起保护作用[16]，其对黄药子致肝脏grp78和bad基因表达上调的拮抗作用，降低ERS发生程度[17]，并可防治停药后肝纤维化的发生。当归水煮黄药子以及生黄药子，用其水液与黄药子同煮的醇溶性浸出物及水溶性浸出物含量明显高于其他炮制法[18]。

用五味子与黄药子配伍应用，可为缓解黄药子肝肾毒性的有效途径[19]。五味子配伍黄药子后对多种原因造成的急慢性肝损伤具有保护作用，能减轻肝细胞坏死，防止脂肪变性，抗纤维化，并使血清中ALT活性显著降低。另外，五味子含多种成分能明显诱导小鼠和大鼠肝微粒细胞色素P450的活性，配伍后增强肝脏的解毒功能。肾脏病理结果显示五味子配伍后使得黄药子对肾脏毒性降低，但其拮抗黄药子肾毒性的作用尚待进一步研究。

甘草配伍黄药子[20]，甘草能明显降低黄药子的肝毒性，能显著抑制黄药子造成的小鼠肝脏肿大、体质量增长缓慢，降低血清中ALT、AST、ALP的活性，改善肝脏组织学形态病变，其中黄药子甘草（1∶2）配伍优于（1∶1）、（2∶1）配伍组。

5 药理影响及临床应用

5.1 抗炎

曾有研究表明：黄药子的甲醇提取物及其氯仿部位能显著抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀和角叉莱胶所致的大鼠足跖肿胀[21]。经实验对黄药子的抗炎活性部位进行了系统的化学分离，得到黄独乙素、黄独素、硬脂酸、β-谷甾醇以及胡萝卜苷五个化合物，并证实了黄独乙素是抗炎活性成分之一。口服黄独素50mg/（kg·d）及200mg/（kg·d）对大鼠角叉莱胶性足跖肿及大鼠棉球肉芽肿有显著的抑制作用[22]。临床上用于盆腔炎、睾丸炎等急性、亚急性炎症，尤其是对亚急性炎症有显著作用[23]。

从研究的便利性和实用性来看，基于抽样调查和数据统计的研究虽然明显优于基于个案分析的研究，但是也有许多局限性。由于调查问卷是调查者事先编制的，调查结果不容易反映调查对象原有属性的全面表征。在问卷调查的基础上采用传统统计学方法整理得到的数据，毕竟是抽样数据，即便是从严格的抽样（样本）数据归纳出来的“规律”，在向被测以外的群体进行推论时，也具有一定的不确定性。

5.2 抗病毒

黄药子的乙醇浸膏在0.017～0.034mg/mL不仅能抑制DNA病毒，还能抑制RNA病毒的转录，灭活病毒后的细胞或药物对照仍旧能够继续分裂传代。黄药子的水浸剂对各类型的病毒均无抑制作用[24]。

5.3 对甲状腺的影响

给药28d后，黄药子对碘缺乏性甲状腺肿无治疗作用，证明了黄药子单味药对碘缺乏性甲状腺无治疗作用[25]。但是，通过临床试验发现黄药子治疗亚急性甲状腺等甲状腺疾病，多用其酒剂或与其他方药配伍使用。因此，对甲状腺的作用机制以及单味药加大剂量或延长治疗时间能否延长治疗时间，能否达到治疗效果，都需进一步研究[26]。中医理论认为甲状腺肿属于瘿瘤证范畴，黄药子能化痰消瘿散结，治瘿痛结块，使用黄药子治疗瘿瘤是历代医者首选，临床实践证明疗效确切[27]。

5.4 抗肿瘤

黄药子素A，B，C以及薯蓣皂苷等均具有抗肿瘤作用，尤其对甲状腺肿瘤有独特的疗效。黄独油对子宫颈癌有一定的抑制作用[28]。黄药子乙素可诱导人早幼粒白血病HL-60细胞和人表皮癌细胞A431等肿瘤细胞凋亡。黄药子的醚提取物一直腹水生长的起效剂量为8mg/kg，随着剂量的增加，不仅具有杀伤腹水中肿瘤细胞的作用，而且能促进肿瘤细胞退化，增加机体对肿瘤的反应性，抗肿瘤作用增强[29]。索晴等[30]研究发现黄药子配伍当归后可以通过降低P-糖蛋白的表达增强其抗肿瘤作用。黄药子可凉血解毒、降火消瘿，被历代医者广泛应用于各种肿瘤的治疗。

黄药子还可以与其他中药制成复方治疗多种妇科疾病，如卵巢囊肿、子宫腺肌病、子宫肌瘤。此外，黄药子还可以治疗慢性萎缩性胃炎、骨髓增生异常综合征、男性乳房发育征、肝郁痰凝型慢性乳腺增生、肛窦炎等[31]。王新陆教授灵床经验总结用与治疗肺癌、腰椎病、偏侧面肌萎缩症、口腔扁平苔癣，内外治疗结合，取得了良好疗效[32]。

6 讨 论

药味表达毒性和发挥功效都必有其物质基础，在毒性和功效导向下判断功效与毒性成分是否一致，进一步明确毒性与功效和物质基础的相关性。已知二萜内酯类既是黄药子的有效成分也是其毒性成分，黄酮类也是其发挥抗炎、抗肿瘤作用的主要活性部分，目前对黄药子完整毒性机制的阐述较少，且临床常有不良反应出现。因此，明确毒性物质基础以及功效物质基础的相关性，进行功效成分与毒性成分分离或通过炮制、合理配伍等现代手段，严格监控其不良反应，增强有效成分的含量，以充分发挥其药效作用扩大其临床应用。

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R282.705；R282.707

A

1671-8194（2013）26-0052-04

*通讯作者：E-mail： yuhaishi2003@163.com