早期糖尿病肾病的研究进展

王 瑛

（重庆市西郊医院内一科，重庆 400051）

早期糖尿病肾病的研究进展

王 瑛

（重庆市西郊医院内一科，重庆 400051）

早期；糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的慢性微血管并发症，是糖尿病患者致死的重要原因之一。糖尿病患者中DN的发病率为20%～40%，发病年龄以40岁以上者居多，发病高峰期是在患糖尿病后15年左右。糖尿病患者并发DN的病死率是未并发肾病者的30倍。如在早期进行临床干预，可以逆转病情，一旦出现临床糖尿病肾病，表现为持续性蛋白尿，在治疗上只可能延缓而不能阻止其进展为终末期肾病，因而早期诊断对DN的防治和预后尤为重要。

1 早期DN的诊断

2007年美国糖尿病协（ADA）明确提出：1型糖尿病诊断后5年、2型糖尿病诊断确立后应每年筛查尿微量白蛋白[1]。在临床工作中要强调定期测定糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率、血肌酐，以利于早期诊治。

2 早期DN的诊断方法

DN早期诊断的指标较多，但至今仍未发现一个可靠的早期诊断指标，依靠多种指标联合检测可提高诊断的准确性。

2.1 血中的指标

2.1.1 胱抑素C(CysC)：是一种分子量为13KD的低分子非糖基化碱性蛋白，能在所有有核细胞内表达，并以恒定的速度产生，在生理pH条件下带正电荷，能够自由通过肾小球滤过膜，并且几乎全部被近曲小管吸收后降解，同时肾小管也不分泌CysC，是一种理想的反映GFR变化的内源性标志物[2]。当肾小球出现轻微损伤时，血CysC即可出现升高，并随病情的进展而升高。多项实验证明，CysC与GFR具有良好的负相关性。与血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白相比，CysC可能更早反映肾功能损害。

2.1.2 C反应蛋白(CRP)：是参与炎症或急性反应的主要蛋白。DN是一种由代谢紊乱引起的炎症性疾病，慢性炎症可能通过造成肾血管内细胞和系膜细胞的损害等多种途径使肾损伤，蛋白尿的出现反映了血管内皮功能紊乱及损伤。CRP是炎症的急性时相蛋白中最敏感的指标，有研究表明，CRP水平与糖尿病肾病肾脏损伤程度平行[3]。有研究结果提示，高水平的CRP不仅是肾衰竭症状进展的一个重要因素，还可以对ESRD患者的预后进行预测[4]。

2.1.3 糖基化终产物(AGEs)：是长期高血糖引起蛋白质发生非酶糖化反应生成。AGEs的沉积，可改变细胞外基质的分子结构、功能，可促进单核-巨噬细胞向细胞外基质迁移，并引起单核-巨噬细胞、内皮细胞和系膜细胞分泌导致肾小球增殖性病变的细胞因子。沉积的AGEs会产生大量的活性基团，可与LDL交联，而导致其清除障碍，促进肾小球硬化。另外AGEs可通过受体途径对肾造成间接的毒性作用。在体和离体实验均已证明[5]，AGEs是引起肾小球硬化、间质纤维化及肾小管萎缩，加速糖尿病肾病发生和发展的重要原因。

2.1.4 铜蓝蛋白(Cp)：Cp是肝脏转运铜的主要载体，也是一种急性时相反应蛋白，健康人尿中含量甚微，其不随年龄、性别的不同而发生变化。多项研究表明2型糖尿病患者血清Cp值显著高于健康对照组，其中有清蛋白尿者血清Cp增高比无清蛋白尿者更显著，且其差异具有统计学意义，故测定血清Cp有助于诊断早期DN。

2.2 尿中的指标

2.2.1 尿微量白蛋白（mAlb）：是一种带有负电荷的白蛋白分子，在正常状态下由于分子筛屏障和电荷屏障的作用，相对分子量＞6900的蛋白基本不能通过滤过屏障。而糖尿病患者肾微血管损伤，肾小球基底膜结构蛋白的非酶糖化，基底膜电荷屏障缺陷，同时肾脏近曲小管受损均导致尿蛋白的产生[6]。正常mAlb一般在20mg/L以下，当mAlb增至20～200mg/L时称为微量白蛋白尿，此时尿常规的蛋白测定通常为阴性，故定期测定mAlb是诊断早期DN的重要指标。一旦由微量白蛋白尿发展为蛋白尿，肾功能的进一步衰竭将是不可避免的。

2.2.2 N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)：是一种酸性水解酶，存在于所有组织中，尿NAG主要来源于肾，在肾小管细胞，尤其是皮质近曲小管上皮细胞内含量较多。当DN患者出现肾小管上皮细胞受损时，尿NAG活性显著增高，且早于其他尿酶。故可认为尿NAG是反映早期DN患者肾小管上皮细胞损伤的可靠指标之一。随着对DN研究的不断增加，认识到糖尿病肾小管损伤可早于肾小球损伤。随着病情的加重，尿NAG呈升高趋势，且与尿白蛋白排泄率、血肌酐呈正相关，与GFR呈负相关，说明尿NAG的检查可估计糖尿病肾损害程度。尿NAG是一种反映肾小管损害情况敏感且特异性的实验室指标[7]。

2.2.3 β2-微量蛋白(β2-MG)：是一种由99个氨基酸残基构成的单链多肽低分子量蛋白质，其在血清和尿液中的浓度可以作为肾小管损伤标志物，直接反映出肾脏功能的好坏[8]。运用β2-MG评价肾功能时应排除引起血β2-MG增高的疾病。血β2-MG经肾小球自由滤过，其中99.9%以上被近曲小管重吸收和降解。若血β2-MG正常而尿β2-MG增高，提示近端小管受损，当近端小管轻度受损时，尿β2-MG即明显增高，且与肾小管重吸收率呈正相关。

2.2.4 α1-微球蛋白(α1-MG)：是由肝细胞和淋巴细胞合成的糖蛋白，相对分子量约3.3KD，可自由通过肾小球滤过膜，其中99%被肾小管重吸收并分解。故尿α1-MG增高与肾小球通透性及肾小管重吸收变化有关。由于它在尿中不受酸碱度和尿路感染的影响，因此比β2-MG更敏感的反映肾小管间质的早期损伤[9]。故尿α1-MG对DN有早期诊断意义，且重点是反映肾小管重吸收功能的受损。

2.2.5 视黄醇结合蛋白(RBP)：是血中维生素的转运蛋白，是一种低相对分子量的亲脂载体蛋白，由肝合成，广泛分布在血清、脑脊液、尿液中。血中游离RBP被肾小球滤过，在近曲小管重吸收和降解。正常人尿RBP的含量通常很低，约在0.1mg/L。当肾小管的重吸收功能受损，尿RBP即出现升高，尿RBP排出量与肾小管间质损害程度明显正相关。测定RBP能早期评价肾小管功能的损伤情况，且能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。

2.2.6 肾小球滤过率(GFR)：是评估肾小球滤过功能最主要的指标。DN早期肾功能性改变主要为GFR增高，比正常人高20%～40%。有研究表明GFR能反映DN早期高滤过，且能反映肾损伤的程度，尿清蛋白/尿肌酐比值较24h尿蛋白定量能更早、更灵敏地反映早期糖尿病肾损害，对DN的早期诊治及预后判断有一定的临床意义。

2.2.7 转铁蛋白(Tf)：为铁结合蛋白，主要由肝合成，大多经肾排泄。Tf与mAlb相对分子量接近但所带负电荷较其少，故更易通过带负电荷的肾小球滤过屏障，故能更敏感地反映肾小球电荷屏障的受损。微量Tf比尿微量清蛋白出现更早，其早期变化比尿清蛋白更敏感和更明显。常规尿蛋白阴性时，已可测出尿Tf的升高，提示糖尿病患者肾小球已受损，随着尿蛋白阳性，尿Tf也显著升高。

2.2.8 免疫球蛋白G(IgG)：是血清中免疫球蛋白的主要成分，分子量大，通常尿中含量很少。肾小球滤过膜受损和孔径变大时，IgG滤出增多，尿IgG含量升高。尿IgG水平是DM患者早期肾损害的重要指标。刘义明等研究表明尿蛋白定性阴性的DM患者尿IgG即升高，说明IgG是肾小球滤过膜筛网选择性屏障损伤的标志，也是估计肾小球受损程度的蛋白。

2.2.9 TH糖蛋白(THP)：是肾的一种特异性蛋白，由Henles髓袢升支后壁段和远曲小管上皮细胞合成和分泌。正常人THP尿排泄量恒定，为(39±13)mg/24h。当尿THP排泄量减少，即说明肾小管发生损害。有研究认为，在糖尿病肾病的早期，糖原开始逐渐沉积在肾小管髓袢升支粗段导致THP分泌减少，另外在长期高血糖以及大量蛋白尿的刺激作用下，THP基因发生变化，进一步影响到其向肾小管中的分泌[10]。

2.3 其他

包括彩色多普勒超声、肾活检以及基因诊断。彩色多普勒超声已成为临床早期诊断DN无创、简单、可重复的检查方法，因其结果易受检查者自身水平等因素的影响，故客观性略差。肾活检是公认的明确肾病变的金标准，但因其为有创性检查，在临床运用上受到一定限制。基因诊断在将来可能成为DN早期诊断的重要指标。

3 治 疗

3.1 饮食调节：需限制蛋白饮食，尽量食用优质动物蛋白。早期DN限制蛋白饮食可改善高滤过状态，减少尿白蛋白排泄率。中国2型糖尿病防治指南建议临床DN患者的低蛋白饮食：肾功能正常患者饮食蛋白入量为0.8g/(kg·d)；在GFR下降后，饮食蛋白入量为0.6～0.8g/(kg·d)。

3.2 强化降糖治疗：DN发生、发展的根本原因是高血糖。因此，对DN防治最关键的是积极控制血糖。早期严格控制血糖，可使肾病变逆转或减轻。目前血糖控制强调个体化。2012年ADA糖尿病诊疗指南建议：在许多非妊娠成人合理的AlC控制目标是＜7%，如果无明显的低血糖或其他治疗不良反应，建议更严格的AlC目标（如＜6.5%）。当口服药无法较好的控制血糖时，应尽早使用胰岛素治疗。

3.3 降压治疗：高血压是加快肾损害的一个重要因素。在无禁忌情况下，可首选ACEI或ARB类。当此类药物降压无法达标时，加用钙通道阻滞剂，还可加用小剂量β受体阻滞剂及利尿剂，效果不佳可加用α受体阻滞剂。2010年中国糖尿病防治指南建议：控制目标＜130/80mmHg，但过低的血压（如＜115/75mmHg）与糖尿病患者的心血管事件和病死率增加相关。

3.4 降脂治疗：2型糖尿病患者常伴有血脂代谢紊乱，高血脂除引起动脉粥样硬化外也可直接损害肾脏。因此，积极纠正血脂代谢紊乱是治疗DN的重要方面，他汀类降脂药为首选。2012年ADA指南推荐治疗目标是LDL-c＜2.6mmol/L。

3.5 治疗微量白蛋白尿的药物：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是治疗微量白蛋白尿的首选药物。ACEI不仅可逆转DN早期的肾小球高滤过状态，还可降低和阻止MA，延缓肾小球硬化的进展。ARB能改善肾微循环，使肾组织的高代谢状态得以改善，还具有抗过氧化酶活性的作用，通过上述作用，使MA排泄量下降，延缓肾小球硬化的发展、肾纤维化的过程，对肾起到保护作用。

另研究表明：胰激肽释放酶能降解胰激肽酶原，扩张血管，使系膜基质产生减少，故能降低和逆转尿蛋白；肝素能在短期内有效降低DN尿蛋白量，但长期或大剂量应用受到限制，需考虑继发骨质疏松和出血等不良反应；前列腺素E1可减少尿微量白蛋白的排泄，对早期糖尿病肾病有一定的治疗作用。

综上所述，目前对DN的研究取得了较多的进展，指导了临床诊治DN。但因对其发病机制等未能完全清楚，故目前对早期诊治效果仍不理想，有待进一步深入研究。

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1671-8194（2013）26-0060-02