厄洛替尼治疗全脑放疗后复发/进展的非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

文雪梅*

（大连市第三人民医院肿瘤内科二病房，辽宁 大连 116033）

厄洛替尼治疗全脑放疗后复发/进展的非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

文雪梅*

（大连市第三人民医院肿瘤内科二病房，辽宁 大连 116033）

目的 对全脑放疗后复发/进展的非小细胞肺癌脑转移患者应用厄洛替尼治疗的疗效及不良反应进行观察。方法 回顾性分析30例全脑放疗后复发/进展的非小细胞肺癌脑转移患者的临床资料。全部患者均接受厄洛替尼150mg，日1次口服，2个月后评价疗效和不良反应。结果 携带EGFR外显子19/21突变者12例，状态不详者18例。全部患者颅内转移病灶的疾病控制率为56.7%，部分缓解4例（13.3%），稳定13例（43.3%），其中突变组部分缓解3例，稳定7例；状态不详组，部分缓解1例，稳定6例。全部患者全身病变的疾病控制率为43.3%，部分缓解3例（10%），稳定10例（33.3%），其中突变组部分缓解2例，稳定7例；状态不详组，部分缓解1例，稳定3例。比较两组的有效率、疾病控制率，均有统计学意义（均P＜0.05）。主要不良反应包括乏力20例（66.7%）、皮疹14例（46.7%）、腹泻6例（20%）等，多为Ⅰ度或Ⅱ度。突变组较状态不详组皮疹发生率差异有统计学意义（均P＜0.05）。结论 厄洛替尼对于全脑放疗后复发/进展NSCLC脑转移患者治疗有效，对EGFR基因突变者疗效更好，不良反应较轻，耐受性好。

厄洛替尼；脑转移；非小细胞肺癌

肺癌是最常见的导致死亡的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是其主要的病理类型，约占肺癌的80%～85%[1]。脑是肺癌常见的转移部位，发生脑转移的患者预后极差，自然中位生存期仅1～2个月[2]，由于化疗药物大多数难以通过血脑屏障，因此全身化疗对脑转移患者的治疗效果欠佳。仅单发脑转移可考虑选择手术或立体定向放疗，多发脑转移首选全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT），WBRT后的总有效率可高至60%，但往往短期内出现复发/进展，中位生存时间也仅有3～4个月[3]。对于全脑放疗后复发/进展的患者，下一步治疗仍是一个临床难题。近年来有研究结果显示[1,4]，厄洛替尼对放疗后复发/进展的NSCLC脑转移患者有一定的疗效。总结并报道我院2009年至2012年全脑放疗后复发/进展的NSCLC脑转移患者应用厄洛替尼治疗的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料

大连市第三人民医院于2009年至2012年收治的全脑放疗后复发/进展的NSCLC脑转移患者共30例。所有患者原发病均经病理确诊，脑转移灶均为影像学（CT或MRI）证实的可测量病灶；ECOG评分0～2分24例，3～4分6例；年龄45～76岁（中位年龄58岁）；男性19例，女性11例；吸烟者21例，非吸烟者9例；腺癌25例，非腺癌5例；EGFR（外显子19/21）突变者12例，未行检测者18例；单发转移灶者8例，多发转移灶者22例。所有患者均曾接受过含铂双药联合方案的一线化疗与全脑放疗。

1.2 治疗方法

厄洛替尼（Schwarz Pharma Manufacturing Inc，批准文号：国药准字J20090116）剂型：150mg/片。用法：150mg/d，口服，治疗截止至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

1.3 疗效及不良反应评价标准

治疗前进行基线检查，包括CT或MRI等，明确可评价病灶的初始状态。治疗2个月后进行复查评效。疗效评价按RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）标准，分为完全缓解CR（complete response）、部分缓解PR（partial response）、稳定SD（stable disease）和进展PD（progressive response）。有效率（RR）为CR+PR，疾病控制率（DCR）为CR+PR+SD。按照世界卫生组织(WHO)抗癌药物不良反应评价标准（0～Ⅳ度）评估不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件包对数据进行分析处理，采用χ2检验比较组间的有效率、疾病控制率和不良反应发生率。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效

2.1.1 脑转移灶的疗效

30例患者中，PR4例（13.3%），SD13例（43.3%）、PD13例（43.3%），RR为13.3%，DCR为56.7%。其中EGFR突变组PR 3例，SD7例，PD 2例，有效3例，疾病控制10例；EGFR状态不详组，PR1例，SD6例，PD11例，有效1例，疾病控制7例。两组有效率与疾病控制率比较，其差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.1.2 全身病变的疗效

30例患者中，PR3例（10%），SD10例（33.3%）、PD17例（56.7%），RR为10%，DCR为43.3%。其中EGFR突变组PR2例，SD7例，PD3例，有效2例，疾病控制共9例；EGFR状态不详组，PR1例，SD3例，PD14例，有效1例，疾病控制共4例。两组有效率与疾病控制率比较，其差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 不良反应

主要不良反应为乏力20例（66.7%）、皮疹14例（46.7%）、腹泻6例（20%）、口腔溃疡3例（10%）、皮肤干燥2例（6.7%）、转氨酶升高1例（3.3%）、粒细胞减少1例（3.3%），EGFR突变组出现Ⅲ度皮疹及乏力，分别为2例及1例，其余不良反应均为Ⅰ度或Ⅱ度。在其Ⅰ度或Ⅱ度不良反应中，乏力9例、皮疹7例、腹泻3例、口腔黏膜溃疡2例、转氨酶升高1例、皮肤干燥脱屑1例，EGFR状态不详组乏力11例、皮疹8例、腹泻5例、皮肤干燥脱屑2例、口腔黏膜溃疡2例、粒细胞减少1例。两组皮疹发生率差异有统计学意义（均P＜0.05）。

3 讨 论

在我国肺癌的发病率及病死率呈逐年上升的趋势，现已居恶性肿瘤发病率及病死率的首位。80%～85%的肺癌为NSCLC，而在初治的NSCLC患者中有25%～30%已存在脑转移，其余患者在疾病发展的各个阶段也可能会出现脑转移[5]。仅极少数单发脑转移患者可以选择手术或立体定向放疗，绝大部分多发脑转移患者首选姑息性全脑放疗，然而多数患者很快出现复发/进展。目前，化疗药物大多数难以通过血脑屏障，对放疗后复发/进展的NSCLC脑转移患者的临床观察，化疗未见明显疗效[6]。

厄洛替尼是一种口服的EGFR-TKI抑制剂，其作用机制为通过竞争性结合EGFR从而抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[7]，并有促进肿瘤细胞调亡的作用。有研究证实EGFR突变能引起受体构型改变，从而增强与其TKI的结合力，提高其活性及对TKI的敏感性[8]。目前NCCN指南已将厄洛替尼作为NSCLC伴有EGFR突变患者的一线用药，而作为二、三线用药并未要求必须进行EGFR突变的检测。由于厄洛替尼治疗晚期NSCLC 显示了良好的临床疗效，近来已有人将厄洛替尼用于治疗脑转移放疗后复发/进展NSCLC患者。虽然研究例数仍很少，但已显示出可观的临床疗效[9,10]。有一项研究结果显示，对于存在EGFR19/21外显子突变的NSCLC脑转移患者，厄洛替尼靶向治疗的RR高达82.4%，TTP可达11.7个月[11]。

目前分析临床疗效的因素主要分为两方面。其一为肿瘤因素，本项研究结果显示，脑转移灶的有效率高于全身病灶，可能由于不同部位转移灶的肿瘤异质性所致[1]。其二为药物因素，厄洛替尼是小分子化合物，可以部分透过血脑屏障，并且脑转移及全脑放疗均可破坏血脑屏障，因此能进一步提高厄洛替尼的局部药物浓度。此外，有研究显示厄洛替尼的主要代谢产物OSI-420与其有相似的药动学特性，抗肿瘤作用机制亦相似，而OSI-420比厄洛替尼更易透过血脑屏障[12]。这项研究提示我们，OSI-420对脑转移灶治疗作用可能比厄洛替尼本身更重要，相关研究还有待进一步深入。在本组资料中，EGFR突变患者脑转移灶与全身病变的有效率及疾病控制率显著高于突变状态不祥患者。虽然NCCN指南对应用厄洛替尼在二三线治疗NSCLC时，并未要求必须进行EGFR突变的检测，但相关检测仍可能对预测疗效有所帮助。与既往研究结果相似，本研究显示，厄洛替尼治疗的最常见不良反应为Ⅰ或Ⅱ度的乏力、皮疹和腹泻，耐受性较好，EGFR突变组的皮疹发生率明显高于EGFR状态不详组，再次证实皮疹可以作为预测疗效的指标。

总之，本研究显示厄洛替尼对于脑转移放疗后复发/进展NSCLC患者疗效确切，其中EGFR基因突变者疗效更佳，且不良反应一般较轻，患者耐受性好。由于肿瘤异质性带来的疗效差异及厄洛替尼治疗脑转移病灶主要有效成分的研究有待进一步深入，患者疾病进展时间及总生存期等情况有待大样本试验进一步研究证实。

[1] Sanjay P,Sarah H,Panos P,et al.Recurrent responses to non-small cell lung cancer brain metastases with erlotinib[J].Lung Cancer, 2007,56(1):135-137.

[2] Patchell RA.Brain metastases and carcinomatous meningitis[A]. Abeloft MD,Armitage JO,Lichter AS,et al.Clinical Oncology[M]. Second edition.Beijing: Science Press,2002:820-835.

[3] Langer CJ,Mehta MP.Current management of brain metastases, with a focus on systemic options[J].J Clin Oncol,2005,23 (25): 6207-6219.

[4] Lai CSL,Boshoff C,Falzon M,et al.Complete response to erlotinib treatment in brain metastases from recurrent NSCLC[J].Thorax, 2006,61(1):91.

[5] Inan O,Bernadine RD,James SB,et al.Clinical outcomes in extracranial turmor sites and unusual toxicities with concurrent whole brain radiation (WBRT) and Erlotinib treatment in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastasis[J]. Lung Cancer,2010,70(2):174-179.

[6] Schuette W.Treatment of brain metastases from lung cancer: chemotherapy[J].Lung Cancer,2004,45(Suppl 2) :253-257.

[7] 周兴芹,季斌.肺癌脑转移的治疗进展[J].中国肺癌杂志,2009,12 (10):1110-1122.

[8] Shinji S,Tetsuya M,Takayuki K.EGFR mutations in patients with brain metastases from lung cancer:association with the efficacy of gefitinib[J].Neuro Oncol,2006,8(2):137-144.

[9] Giuseppe A,Carmela A,Maria CS,et al.Erlotinib therapy in a patient with non-small cell lung cancer and brain metastases[J].J Neurooncol,2008,90 (1):31-33.

[10] Mairovitz A,Staub E,Lef H,et al.Erlotinib and non-small cell cancer with brain metastases :a case study with a complete and prolonged response over 17 months[J].Rev Pneumol Clin,2009,65(5):318-321.

[11] Porta R,Massut I,Paz AL,et al.Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation[J].Eur Respir J,2011,37(3):624-634.

[12] Yosuke T,Katsiro M,Masahide F,et al.Cerebrospinal fluid concentration of erlotinib and its active metabolite OSI-420 in patients with central nervous system metastases of non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2010,5(7):950-955.

Effective Observation of Erlotinib for Recurrence/Progression in Patients with Non-small Cell Cancer with Brain Metastases after Whole Brain Radiotherapy

WEN Xue-mei
(The Second Department of Oncology, the Third People’s Hospital of Dalian, Dalian 116033, China)

Objective To observe the antitumor efficacy and adverse reaction of erlotinib for recurrence/progression in patients with non-small cell (NSCLC) with brain metastases after whole brain radiotherapy. Methods The clinical data of 30 NSCLC patients with previously irradiated and recurrent/progressive brain metastases was analyzed retrospectively. They were treated orally with erlotinib at a daily dose of 150mg.The efficacy and adverse reaction was evaluated after 2 months. Resouts Twelve patients had EGFR gene exon 19/21 mutations and 18 patients with unknown EGFR mutational status. The overall disease control rate (DCR) for all patients with intracranial brain metastases was 56.7%, including 4 patients (13.3%)with patial response (PR) and 13 patients (43.3%) under stable disease (SD) condition. The PR and SD in the mutational group were 3 and 7 cases; those were 1 and 6 cases in the unspecified mutational group, respectively. As for systemic disease, DCR was 43.4% including PR in 3 patients (10%), SD in 10 ones (33.3%). The PR and SD inmutaional group was 2 and 7 cases, and which were 1 case and 3 cases in unspecified mutational group, respectively. Erlotinib showed significantly more effective in the mutational group than that in the unspecified mutational group (P＜0.05). The major adverse reactions were grade 1/2 fatigue (66.7%), skin rash and diarrhea with 46.7% and 20% respectively. The incidence of rash was conspicuously higher in mutational group than that in unspecified mutational group (P＜0.05). Conclusion Erlotinib is effective and safe on treating NSCLC patients with previously irradiated, recurrent/progressive brain metastases, especially for those with EGFR mutations.

Erlotinib; Brain metastases; Non-small cell lung cancer

R734.2

B

1671-8194（2013）36-0014-02

*通讯作者：E-mail:FENGXU830@163.com