他汀类药物的不良反应及防治对策

张 弢 冯如玉(解放军458医院，广东 广州 50602)

目前他汀类药物(STs)广泛用于血脂异常及其他临床情况的治疗。STs在心脑和外周动脉粥样硬化性疾病的防治中起着重要的作用，尤其是冠心病，应用范围不断扩大，强调早期、充分、长期应用。但是任何事物都有两重性，本文综述STs的不良反应及防治对策。

1 不良反应

1.1 被确认的不良反应

1.1.1 肌肉相关不良反应 肌肉相关不良反应包括肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解〔1〕及肌腱损害〔2〕。肌病表现为肌肉疼痛或无力，不伴有肌酸肌酶(CK)升高。肌炎既有肌肉症状，又有CK轻度升高。肌病既有肌肉症状，又有CK升高大于正常值上限的5～10倍。横纹肌溶解是严重的肌病，除了肌肉症状及CK显著升高(大于正常值上限10倍或≥1万IU/L)外，最显著的特征是出现肌红蛋白血症和肌红蛋白尿，严重者因肾衰竭而死亡〔1〕。2001年西立伐他汀因严重肌炎和致命性横纹肌溶解发生率较高而退出市场。

Jacobson〔3〕系统回顾性分析有关资料后总结的STs肌毒性谱显示，较常见而不严重的肌痛发生率为5% ～10%，不常见而比较严重的肌病0.1%，潜在致命性肌溶解0.01%。此外法国药监部门对1990～2005年STs相关不良反应分析发现，66例患者出现肌腱炎，33例肌腱断裂，STs致肌腱病变率2.09%〔2〕。STs肌毒性呈剂量依赖型，但横纹肌溶解与STs使低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平相对或绝对性降低无相关。肌痛虽不严重，但潜在的临床影响不应低估，可使患者的生活质量、治疗依从性及心血管疾病的预后均降低〔3〕。

肌肉相关不良反应的机制尚不清楚。可能与辅酶Q10缺乏，线粒体呼吸功能受损导致的能量生成障碍有关;可能与已存在的代谢性疾病或易感性有关;STs可恶化运动诱导的骨骼肌损害，可能伴有泛素-蛋白酶体途径的参与;可能硒蛋白缺乏也参与了肌肉相关不良反应的发生〔1〕。

1.1.2 肝损害〔4，5〕采用STs治疗过程中常有无症状性肝酶增高，其潜在肝毒性引人关注。肝酶增高是STs的类效应且呈剂量依赖性。一过性血清转氨酶增高在STs强化降脂治疗患者中的检出率高达20%，转氨酶明显增高(大于正常值上限3倍或大于120 U/L)者占2% ～3%。

如此高的检出率可能与肝酶检查频繁和STs剂量较大有关，事实上临床上应用常规推荐剂量STs患者肝酶显著增高的检出率小于1%。STs相关肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12 w内，大多数为孤立性无症状性血清转氨酶增高，减量或停药后肝酶往往恢复正常，且无其他不良事件，70%的患者即使STs剂量继续不变，血清转氨酶亦会自行下降。除了剂量大外，尚未发现STs治疗者发生无症状性肝酶异常的其他危险因素，但无证据表明大剂量STs更易导致临床明显的肝损害。同样也无证据表明年老、性别、并存疾病(包括肝病)、STs类型和合用药物等因素与STs所致显著肝损害有关。STs导致肝酶增高的机制尚不清楚，推测转氨酶增高可能为细胞内脂质下降的药代动力学效应所致，而非STs的直接作用。肝衰竭在广泛使用STs患者中罕见，1999年美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统的资料显示，肝衰竭发生率约为百万分之一。特异体质和免疫变态反应可能与STs所致临床显著肝损害有关。

1.2 可能存在或罕见的不良反应

1.2.1 间质性肺疾病ILD ILD被认为是一种可能的，但不常见而又难以确定病因关联性的，可能致命的不良反应，因此应引起临床医生关注。自Hill等于1995年首次报道1例辛伐他汀引起的间质性肺炎之后，陆续出现STs相关ILD的病例报告。Fernadez等〔6〕回顾FDA的不良事件报告资料库的数据显示，到2007年6月为止共有STs诱发ILD 162例，各种STs均可引起ILD。估计每百万STs相关不良事件中，约有1～40例ILD，其中辛伐他汀比值最高(千分之四)，而瑞舒伐他汀最低(万分之一)。此外，使用PubMed搜索到8篇文献共14例STs相关ILD病例报告，其中男8例，女6例，年龄41～83岁，65岁以上老年患者占71%(10例)。4例死于呼吸衰竭。发病隐袭，多数患者有干咳和呼吸困难。在使用STs后，出现症状的时间各异，数月至数年。

STs引起ILD的机制尚不详。由于曾有病例在肺活检中发现与胺碘酮肺毒性十分相似的改变，因此推测系STs对脂质代谢作用的毒性导致在肺泡细胞和间质细胞内见到溶酶体内板层状的包涵体〔7〕。其次有学者归因于STs影响线粒体代谢。此外，还有一种解释是由免疫反应所介导，有的患者有低滴度抗核抗体阳性，血沉加快;有的患者发生肺泡嗜酸性细胞增多，曾被报告见于药物过敏性肺炎;有部分患者在停用STs治疗和(或)皮质类固醇治疗有良好反应。

1.2.2 神经系统不良反应 胆固醇在大脑的形成及其功能方面至关重要，因此降低其浓度可能引起精神和神经症状如严重的易激惹、攻击行为、自杀冲动、认知功能障碍、记忆力丧失、完全健忘、多神经病变及勃起功能障碍。在多数病例，这些症状均可逆转，而复用时可以复发〔8〕。亦有报道表明，极少数患者使用STs后出现肢体麻木、疼痛及感觉异常等症状。

流行病学研究显示，随着胆固醇水平降低，出血性脑卒中有增加趋势。因此使用STs强化降脂治疗是否会增加脑出血发生，曾一度引起争议。然而迄今为止，数项大宗临床研究显示STs显著减少缺血性脑卒中发生，并不增加出血性脑卒中。然而以动脉粥样硬化为基础的脑血栓形成却是STs治疗的适应证〔9〕。

1.2.3 与恶性肿瘤的相关性 STs曾被认为有抗肿瘤作用，但亦有报告认为有致肿瘤的可能。为探讨这个问题，Baisent等〔10〕最新的前瞻性荟萃分析显示，无论常规治疗抑或强化治疗，STs在降低胆固醇水平的同时不增加癌症的发病或死亡风险。即使基线时LDL-C水平较低的患者(＜2 mmol/L)使用STs进一步降低胆固醇水平后仍未发现癌症风险增加。相反，亦有研究报告STs可降低总的肿瘤发病危险或某些特殊肿瘤的危险，如Poynter等〔11〕的病例对照研究发现，STs可使结直肠癌的危险降低47%。迄今，尚无确切证据证明二者之间的相关性。

1.2.4 蛋白尿 STs可引起轻度短暂性蛋白尿，其原因很可能是STs诱导的抑制近端肾小管对蛋白质重吸收。使用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀治疗患者短暂性蛋白尿发生率低于5%，与安慰剂比较，无显著性差异〔12〕。STs并无肾脏损害作用，相反被认为具有肾脏保护作用。

1.2.5 增加新发糖尿病(DM)风险 曾有研究发现，普伐他汀可能有减少DM作用。研究〔13〕提示，瑞苏伐他汀有增加新发DM的风险。Sattar等〔14〕最新荟萃分析显示，STs治疗可使新发DM风险增加9%。255例患者接受STs治疗4年将增加1例新发DM。新发DM风险主要存在于老年人群中，基线体质指数和STs药物降脂幅度与新发DM风险无关。各种STs药物，亲脂性或亲水性药物之间无差异，DM风险的轻微增加为STs的“类效应”。尽管STs有增加新发DM的风险，但其绝对风险很小，远低于其心血管保护作用。

2 防治对策

2.1 强化降脂功效与风险并存 强化降脂使LDL-C水平达标，为防治冠心病的重要措施，具有充分的循证依据，为主流观点，但应明确以下几点:(1)LDL-C并非冠心病发病、发展的唯一因素。(2)强化降脂并不等同强化STs治疗。各种STs均存在难以逾越的“STs 6规则”，而当常用剂量加倍后，LDL-C水平只能再下降 5% ～6%。若基础 LDL-C≥3.89 mmol/L(150 mg/dl)，单一STs治疗(现已上市的STs)不可能都达到≤1.81～2.59 mmol/L(70～100 mg/dl);强化降脂除STs外，正在开发有效的联合降脂措施。(3)在临床上在追求疗效时始终不可忽视安全问题，剂量与不良反应存在明显依赖相关性。(4)在运用指南、共识的共性意见时，须充分考虑种族、民族、年龄、性别及个体差异性。

2.2 医生应熟悉有关的药物相互作用，为患者把好关 药物代谢主要靠肝脏微粒体中的多种酶系，其中最重要的为CYP450混合功能氧化酶系统，简称药酶，尤其是CYP450 3A4亚族约涉及50%以上的药酶。当今，临床上强调联合用药，尤其是老年人常患有多种疾病，如同时患有血脂异常、高血压、糖尿病、冠心病、痛风等，服5种以上药物者十分常见。曾有报告，当将2、4、8种药物联合应用时，分别有18%、50%和90%发生药物相互作用。因此，应用STs治疗同时需要与多种药物合用时，若避免对可能发生药物相互作用，优先选用氟伐他汀和通过CYP450 2C9及2C19亚酶代谢的瑞舒伐他汀可能是明智之举。

(1)脂溶性STs可与以下临床常用药物发生相互作用:抗菌药物(大环内酯类、喹诺酮类)、抗真菌药物(氟康唑、酮康唑等)、心血管药物(胺碘酮、氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、非洛地平、地高辛、氯吡格雷、华法林等)、中枢神经药物(阿普唑仑、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、舍曲林、三唑仑、丙咪嗪)及其他药物(泼尼松、地塞米松、利梗平、茶碱、西地那非、曲格列酮、特非那定、西沙必利、奥美拉唑、环孢素、西柚汁)等。

(2)与水溶性普伐他汀无相互作用的药物有氯吡格雷、华法林、硝苯地平、维拉帕米、地高辛、苯妥英钠、红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、利福平、奥利司他、美沙唑仑、西米替丁、睾酮、西柚汁。

2.3 关于补充外源性辅酶Q10STs在抑制胆固醇生物合成的同时使同一生物合成途径的其他一些中间产物(如辅酶Q10、多醇)的生成亦被降低。动物实验和临床研究均一再证明，应用STs后血辅酶Q10水平会显著下降。应用STs 2 w时，辅酶Q10已有明显降低，18 w时可较基线值下降71% ～80%。

辅酶Q10在维持细胞膜完整性、神经传导功能、肌细胞完整性，心功能均至关重要。许多学者认为STs的不良反应，辅酶Q10不足可能为重要机制之一，从理论到临床实践均有一定依据，主张在应用STs尤其是强化STs治疗时，加用适量辅酶Q10和恰当的疗程应该是合乎逻辑推理的，而且人类对辅酶Q10耐受良好，安全性无后顾之忧，理应开展大规模循证试验。但也有学者提出不推荐辅酶Q10预防肌病。

2.4 对肌肉相关不良反应的监测及预防 在治疗前应进行血清CK基础值检测，并在用药后1个月内复查肌酶谱，此后每3个月复查1次，1年后每半年复查1次。治疗过程中应密切注意患者的肌肉症状。若出现肌肉症状，同时CK大于正常值上限5倍，应停药观察。有少数STs肌毒性患者CK值不高，但伴有血肌酐升高，应予特别注意。因此，应采取综合性措施:(1)使用合适的药物和剂量，如对于中晚期慢性肾脏病患者应选用较少依赖肾脏排泄的阿托伐他汀或氟伐他汀。治疗从小剂量开始。(2)由于在STs相关横纹肌溶解患者中，50%患者可能是由于药物间相互作用所致。因此凡与影响CYP450酶的药物合用时应慎重，尤其是贝特类(切忌吉非贝特)降脂药合用。(3)加强对易发人群的观察。高龄、女性、瘦弱、多系统性疾病(如慢性肾功能不全)、糖尿病、甲状腺功能减低、合用多种药物者、围术期、严重感染、休克、剂量过大者、食用大量西柚汁或酗酒者，如对80岁以上、体弱多病的女性，须慎重评估，权衡利弊。(4)服用STs期间，避免剧烈强力运动。(5)在服用大剂量STs时，可加服辅酶Q10。(6)在急性肝肾功能不全、大手术、严重感染等应激情况下，暂时停用STs，以减少不良反应发生的概率。

2.5 对肝脏安全的对策 在多数情况下，STs引起的血转氨酶增高若不超过正常值上限的3倍，不需要停药，可减量或换用其他STs，但应密切观察肝酶的变化。如肝酶增高超过正常值上限的3倍，应停药。及早发现，及早减量或停药是防治STs相关肝损害的关键。美国脂质学会(NLA)专家建议，对单纯性转氨酶增高的无症状患者，不需要改变或中止治疗。除非同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素增高、凝血酶原时间延长。但这尚未得到我国相关专家的认可，上市STs处方说明书仍以监测转氨酶作为提示肝损害指标。

我国成人血脂异常防治指南将胆汁郁积和活动性肝病列为使用STs的禁忌证，不过，STs对乙型或丙型肝炎引起的长期转氨酶升高患者的预后无影响。降脂治疗可使非酒精性脂肪肝病患者增高的转氨酶改善〔9〕。对于既往有慢性肝病(病毒性、酒精性)患者，用药时应根据转氨酶升高程度，是否为活动性肝病，以及STs应用的风险/效益比，选择合适的STs药物和剂量，并密切观察用药后肝功能的变化。

2.6 对可能发生的不良反应的警惕 在STs引起的不良反应中，有些不良反应虽罕见，但可能是严重或致命性的。因此，在应用STs治疗过程中，应提高对可能发生的不良反应的警惕，做到及早发现和诊断，及时采取预防和治疗措施。在STs治疗期间出现不良反应时，首先应排除继发性原因，若未发现其他原因，则可中止STs治疗，以确定是否与STs有关。若停药后症状改善，可考虑与STs有关;若无改善，应根据风险与获益比决定是否重新使用STs治疗。

总之，STs是一类疗效肯定，安全性高的药物，虽然存在一些不良反应，但是益处常远远超过其不良反应，而且多数不良反应是可以耐受的或早期发现而停药或辅助治疗后均能痊愈，极少数严重的或致命性的不良反应，主要是由于与使用剂量过大或与其他药物合用引起。因此，通过合理谨慎使用STs，可使病人获益更多，不良反应大大减少。

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